同道提供病例:
前言:前些天有位同道與我聯系,說有位病人在當地醫院查出肺結節,到了某省級醫院A醫院,醫生建議他測端粒酶,結果陽性結果,接診醫生告訴他考慮肺癌,建議他手術。病人又到另一省級醫院B醫院胸外科看,教授看了后告訴他不考慮肺癌,建議其隨訪。
都是省級醫院的教授,一個說肺癌,一個說不是;說是的依據是端粒酶檢測結果與影像表現;說不是的則認為端粒酶檢測結果僅供參考,仍要以影像為準,影像不像惡性,所以暫不考慮。該聽誰?恕我孤陋寡聞,我還真沒有接觸過,或去了解過端粒酶。趁機我也學習請教與了解下,并依托這個病例加以說明。
(一)病人影像展示與分析
右斜裂處實性梭形結節,邊緣光滑。
略有膨脹性,但密度過高,像鈣化的。
邊緣非常光滑,沒有任何毛刺或分葉等征象。
葉間胸膜略有影響。
實性結節下緣開始出現少許磨玻璃影,葉間裂略有增厚。
磨玻璃影非常淡,葉間裂略有增厚,且范疇較廣。
淡磨玻璃影輪廓似乎有點清。
葉裂處增厚,密度略高;磨玻璃成分密度過淡,輪廓較清,瘤肺邊界欠清。
上圖似乎有血管進入以及灶內偏實性尬發,葉間裂略有牽拉。
病灶中間點狀高密度,整體輪廓較清,磨玻璃成分密度過低。
輪廓較清,瘤肺邊界欠清,中間點狀高密度。
邊緣區域淡而模糊。
不仔細看不出多少異常。
病人在1月份做過CT,此處有高密度病灶,但無磨玻璃成分的病灶:
實性病灶可見。
實性病灶邊緣部分,旁邊沒有磨玻璃影。
其下層面也沒有見到磨玻璃影。
縱隔窗高密度影是鈣化的。
現在關鍵的問題是新發現的磨玻璃病灶是不是肺癌?要不要手術?A醫院的醫生建議查查端粒酶,其實全稱是:端粒酶逆轉錄酶亞基。
(二)端粒酶是個啥東西
1、百度搜索下:
端粒酶(Telomerase),是基本的核蛋白逆轉錄酶,可將端粒DNA加至真核細胞染色體末端。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制,在腫瘤中被重新激活,端粒酶可能參與惡性轉化。在正常人體細胞中,端粒酶的活性受到相當嚴密的調控,只有在造血細胞、干細胞和生殖細胞,這些必須不斷分裂克隆的細胞之中,才可以偵測到具有活性的端粒酶。
當細胞分化成熟后,必須負責身體中各種不同組織的需求,各司其職,于是,端粒酶的活性就會漸漸的消失。端粒酶的活性與結直腸腫瘤的發生發展相關,結直腸腫瘤細胞分裂較快,端粒酶的活性就高;而細胞分裂較慢的腫瘤組織,端粒酶的活性就低。
正常人體內存在著抑制細胞無限增殖的復雜機制:一是細胞周期性控制;二是隨著每次細胞分裂而發生端粒進行性縮短所引起的細胞凋亡或程序性死亡。端粒酶活性的強弱與結直腸腫瘤細胞在積液中的生存時間呈正相關。端粒酶的活性是結直腸癌的早期診斷、預后判斷的重要指標。從大便脫落細胞中檢測端粒酶活性可作為結直腸癌的一種無創的早期診斷方法。
2、相關研究的說法:
2017年,浙江省食品藥品監督管理局官網發表文章提示:國內首個利用端粒酶技術檢測腫瘤診斷試劑批準上市:
相關文章表示:利用端粒酶技術進行肺部腫瘤輔助診斷的檢測試劑——“端粒酶逆轉錄酶亞基(hTERT)mRNA檢測試劑盒(核酸擴增法)”獲國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準上市,填補了國內空白。這個技術,簡單地說,就是用一口痰就能測肺癌。
而且3小時可出檢測報告,用“一口痰檢測肺癌”,從取痰、處理、上機到出報告單,不超過3小時。檢測靈敏度比傳統方法提高了約100~1000倍,使得醫生在進行組織病理檢查前就可得到大致的結果,極大優化了檢測的程序,更是能夠幫助患者爭取更多的治療機會。據報道:研究單位聯合完成了包含347例早期肺癌病例在內的1338例產品臨床試驗。
研究結果表明,今復康產品臨床陽性符合率84.1%、臨床陰性符合率96.0%、早期肺癌檢出率81.8%,居于國際先進水平。但在臨床醫生眼中是怎么看待的呢?浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院呼吸內科陳恩國主任醫師表示,“痰液檢測”,用專業的說法也叫端粒酶檢測,在臨床上有一定的參考價值,但并不是診斷肺癌的“金標準”,也沒必要過分夸大它的作用。“診斷腫瘤的標準肯定是病理,即使有了端粒酶檢測,也并不意味著就不需要做胸部CT或者其他檢測了。”
陳恩國主任醫師認為,對于“痰液檢測”,最好的理解方式就是,把它當作醫生多了一種檢查腫瘤標志物的方法。要確診肺癌,還是要用傳統的方法——胸部CT發現肺里有腫塊,做了穿刺,拿到腫瘤細胞,確定是什么病理類型,這才是診斷腫瘤的正確的病理步驟。即使端粒酶檢測出指標高了,只是提示有腫瘤的可能性,還是需要其他的檢查來進一步確診。
北京大學第一醫院老年病內科倪蓮芳副主任醫師表示:”肺癌早期,痰液細胞學檢測的陽性率并不高,等到了陽性率高時又到了晚期,這是很矛盾的。“有些早期肺癌的患者,通過痰液細胞學檢測來診斷比較困難。
浙江省中醫院腫瘤科副主任中醫師王彬彬認為“痰液檢測”作為一個比較高端的科技成果,主要價值在于篩選,如果作為一個診斷標準,目前看還有一定的距離。“痰液檢測”不能作為肺癌的診斷依據,只能是一項輔助檢查的方法。
(三)我的困惑:研究中的早期肺癌的組成到底是怎樣的
我是科研小白,但我總在想,如果吐口痰能測出有沒有癌,那么必然吐出來的痰是來源與腫瘤部位的吧?若是左側的周圍型肺癌,痰來自右側,難道能查出機體內有癌?那不是得經過機體內液體的循環才能到對側去,癌相關的因子不是血里也有了嗎?若不是,那么必得痰液來自腫瘤部位,至少是部分來自腫瘤部位。
這時候又得考慮腫瘤是不是位于葉、段或亞段支氣管內,即使亞亞段支氣管內,也總得腫瘤所在是與支氣管相通的才行呀,否則支氣管內的分泌物怎么能與病灶處相關呢?我們還得考慮磨玻璃結節,特別是純磨玻璃結節的早期肺癌難道會影響支氣管分泌物?從而有腫瘤相關的異常因子脫落從而讓我們通過端粒酶檢測出來?感覺說不通!如果研究入組的雖是早期肺癌,但卻是實性的、支氣管鏡能查到的或與位于細支氣管管腔內的,那才可能是符合的。
磨玻璃為表現的早期肺癌,要從痰中檢測端粒酶從而認定,個人感覺不太可靠。更多的價值在于普查,人群普查,吐口痰檢測,若陽性表達的,進一步查胸部CT或其他相關檢查;若陰性未表達則不進一步檢查。這可能有一定價值,但如前面的思考,這樣大概也會遺漏磨玻璃肺癌。大家覺得呢?
(四)本例到底是不是肺癌
1、我們先影像上來分析:右肺這個病灶于2023年1月份時只有鈣化灶,到了2023年5月初在鈣化灶附近出現了磨玻璃病灶,但此磨玻璃灶密度非常淡,整體輪廓較清,但瘤肺邊界不清,而且微血管沒有異常增粗,相鄰葉裂處有增厚,毛刺、分葉或其他惡性影像特征都不明顯,并不太符合早期肺癌的表現,在我看來,也是局部少許炎性或纖維增生可能性大些。退一萬步講,真的是惡性,也是還早著呢!這么低密度的淡純磨玻璃影肯定能隨訪觀察,半年復查不會延誤病情。
2、再來看批準上市的端粒酶逆轉錄酶亞基檢測試劑盒應用,所謂的“一口痰檢測肺癌”,研究結果表明臨床陽性符合率84.1%。也就是說仍15.9%陽性但其實不是肺癌的!而我們臨床上依據影像判斷肺癌的準確率是多少呢?這在不同的醫院或不同醫生當然會不一樣。
但在有經驗的醫生,或大醫院質控要求一般應該在90%左右。我自己統計過前些年的手術病例,術前閱片認為惡性需要開刀,術后病理證實確實是惡性范疇的(包括原位癌與不典型增生,但例數相對較少),也是在90%以上。也就是說如果臨床醫生看了胸片考慮惡性,有9成的把握確實是惡性,而端粒酶檢測說是惡性,則有84.1%的可能性確實是惡性。
在本例中,省級B醫院的胸外科教授認為不是肺癌,我也認為不是肺癌。我想惡性概率應該就不高,至少不急著手術,能再隨訪觀察一段時間,比如半年后復查。
3、本例端粒酶檢測的結果可靠性到底如何?下面是本例的檢測報告:
Ct值小于33算是表達,病人的結果是32.8,這與33才相差0.2。這可靠性到底如何?敏感性有這么高嗎?這其實也牽涉到其他腫瘤指標血化驗時,略高于正常是否表明有腫瘤以及指標正常是否表明就肯定沒有腫瘤的問題。
臨床上有兩種情況:一種是病人會說,我做了全套腫瘤指標都是正常的,臨床上也沒有任何癥狀,影像上有異常也不應該會是腫瘤;另一種是影像上沒有顯著異常,但比如癌胚抗原或糖類抗原略高于正常,就無比焦慮,擔心是不是得了癌癥。
感悟:
事實在在臨床工作中,我們需要知道的是:1、腫瘤確認的金標準是組織病理學診斷。任何影像或化驗檢查都只能起輔助作用,供醫生參考;2、不管端粒酶陽性表達也好,血化驗腫瘤指標偏高也好,都并不能作為得腫瘤的依據,尤其是輕微的異常更與檢測靈敏度、偏差、指標本身的準確度等相關;3、腫瘤指標的正常并不能排除腫瘤,尤其是早期腫瘤。
像肺磨玻璃為表現的早期肺癌,哪有腫瘤指標會升高的?都不會的!4、腫瘤指標的大幅異常,是值得進一步仔細檢查與探究的。我之前就碰到過有位老鄉,CA199高達10000左右,但常規腹部彩超、增強CT、增強MRI都沒有能發現腫瘤,后來查PET-CT發現胰腺癌,并很快就進展死亡了。
再退一步講,如果有腫瘤指標的輕微異常,當相應的影像檢查確實沒有發現異常時,你說怎么辦?難不成預防性或盲目切除某個臟器?顯然這么做是可笑,也是不妥當的。最后的確診仍需影像上有異常病灶,并經病理確定才行。除了隨訪復查能如何?機體是一個整體!
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