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目前，通過采用綜合治療手段，乳腺癌已成為療效最佳的實體腫瘤之一。但晚期乳腺癌的治療仍不容樂觀，中位生存期僅2-3年1，如何延長晚期乳腺癌生存時間、改善患者生活質量是當前臨床醫生面臨的一大難題。作為中國原創埃坡霉素類微管抑制劑，優替德隆（UTD1）獲批用于治療復發或轉移性乳腺癌，打破了國內近三十年除紫杉醇外無突破性化療藥物的困境，為晚期乳腺癌患者提供了化療新選擇。本期醫脈通邀請復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授團隊分享一例HR+/HER2+晚期乳腺癌伴多發轉移（肝、骨、肺）患者多次進展后使用優替德隆六線治療仍獲得良好治療效果的經典病例。
金奕滋 碩士
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科 碩士研究生
長江學術帶乳腺聯盟（YBCSG）秘書
第一/共一 發表SCI論文多篇
參編腫瘤學專著多部
一
患者情況
患者，女，43歲，因“左乳癌術后（ypT1N0M0，IA期），肝、骨、肺轉移（rTxNxM1，IV期）”入院就診。既往史無特殊，否認惡性腫瘤家族史，已絕經、已婚并育有2子。
二
治療回顧
（一）
乳腺癌早期階段治療
1
新輔助化療
因“左乳癌”于外院行新輔助化療4周期（具體不詳）
2
手術
-
2016年7月8日：于外院行左乳癌改良根治術
-
術后病理：浸潤性導管癌，非特殊類型，II級，1cm，化療后反應IIa，LN（0/12）（ypT1N0M0）
-
IHC：ER 80%，PR 80%，HER2 3+，Ki-67 約10%
3
術后輔助治療
-
2016年6月1日-2016年8月7日：行FEC方案4周期，具體為CTX 0.6g+EPI 110mg+5-Fu 0.75g
-
2016年8月28日-2016年11月3日：行TH方案4周期，具體為多西他賽140mg（自9月21日改用紫杉醇脂質體240mg）+曲妥珠單抗300mg（首次400mg）
-
2016年10月-2019年5月：口服他莫昔芬+戈舍瑞林
-
2019年6月16日-2019年12月1日：因胸骨疼痛，改為口服來曲唑+戈舍瑞林
備注：LN ：淋巴結，IHC：免疫組織化學，ER：雌激素受體，PR：孕激素受體，HER2：人表皮生長因子受體2，Ki-67：核增殖抗原，FEC：氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺，CTX：環磷酰胺，EPI：表阿霉素，5-Fu ：氟尿嘧啶，TH：多西他賽+曲妥珠單抗
（二）
乳腺癌晚期階段治療
1
2019年11月，骨轉移
影像學檢查
-
2019年11月：外院ECT發現顱骨、胸骨轉移
-
2019年12月4日：外院PET-CT顯示雙側鎖骨上窩及縱隔多發糖代謝增高淋巴結，懷疑轉移瘤可能性較大
-
2019年12月7日：外院CT發現胸骨骨質破壞，考慮轉移
治療方案
-
2019年12月9日-2020年5月12日：白蛋白紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，最佳療效SD
-
2020年5月21日-2020年8月13日：OFS+氟維司群500mg
2
2020年8月，骨轉移進展
影像學檢查
2020年8月18日，外院CT復查發現椎體骨質破壞，考慮轉移；SPECT見胸椎、腰椎多發轉移
治療方案
2020年8月-2021年2月，給予吡咯替尼+卡培他濱治療，2020年9月開始因不耐受自行口服吡咯替尼單藥
再次影像學檢查
2021年2月23日，外院CT復查發現胸骨多個椎體、雙側股骨頸、右側髖臼、髂骨骨質破壞，考慮轉移，病灶較前增多
后續治療方案
2021年2月-2021年7月，自行口服吡咯替尼單藥
3
2021年7月，肝轉移
影像學檢查
2021年7月1日，外院CT復查肝S2/3結節灶，考慮轉移可能性大
治療方案
2021年7月13日-2021年10月13日，長春瑞濱+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，治療5周期
4
2021年11月，疾病進展
影像學檢查
2021年11月1日，外院CT復查雙側胸膜不均勻增厚，以右側為著，較前增大增多；肝S2/3、S4、S5、S8結節灶，考慮轉移可能性大，較前增大增多
治療方案
2021年11月13日-2021年11月23日，給予OFS+哌柏西利+依西美坦+吡咯替尼治療，因腹瀉停藥
再次影像學檢查
2021年12月30日，發現L3、骶椎、胸骨、右前第一肋、右后第4肋、兩骶髂關節、骶骨、兩側股骨上段放射性攝取異常增高，頭顱骨及上肢骨放射性分布未見明顯異常（圖1）
圖1 骨ECT
治療方案調整
因病灶再度進展，2021年12月患者參加《注射用A166用于治療既往經二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復發或轉移性乳腺癌患者的開放性、多中心II期臨床試驗》。2022年1月7日-2022年3月進行1~3周期靶向HER2的抗體藥物偶聯物A166治療，3周期后PD
5
2022年4月，疾病進展
治療方案
2022年4月-2022年7月，予以DS8201a治療，治療2個周期后達PR、4個周期后PD
6
2022年7月，疾病進展
影像學檢查
2022年7月18日，CT示左肺下葉轉移結節較前增大（圖2）；MR示肝多發轉移，較前增多，部分增大（圖3）
圖2 肺部CT
圖3 肝臟MR
治療方案
2022年7月-2023年7月8日，給予15周期的優替德隆+吉西他濱+伊尼妥單抗治療，C2、C4、C6、C8后達PR（圖4，圖5），目前治療仍在繼續。
圖4 肺部CT變化
圖5 肝臟MR變化
備注：ECT：發射型計算機斷層掃描，PET-CT：正電子發射計算機斷層顯像，CT：電子計算機斷層掃描，SD：疾病穩定，OFS：卵巢功能抑制劑，SPECT：單光子發射型計算機斷層成像，PD：疾病進展，PR：部分緩解，C：周期
三
治療經過概括
四
專家點評
張劍 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院
一期臨床研究病房行政主任
腫瘤內科主任醫師
上海“醫苑新星”杰青人才獲得者
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青委會副召集人
長江學術帶乳腺聯盟 YBCSG主委
中國研究型醫院協會乳腺專業委員會青委會副主委
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測青委會副主委
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會候任主委
上海市抗癌協會腫瘤心臟病學專業委員會副主委
CSCO腫瘤支持與康復治療專家委員會常委
中國康復醫學會腫瘤康復專業委員會常委
CSCO青年專家委員會常委
CSCO乳腺癌專家委員會委員
中國抗癌協會腫瘤臨床研究管理學專業委員會委員
國家食品藥品監督管理總局CDE首批化藥臨床兼職審評員
《Diseases ＆ Research》副主編
第一/共一/通訊發表SCI論文40余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol）
優替德隆突破耐藥困境，為多線治療失敗的晚期乳腺癌患者帶來新希望
眾所周知，HR+/HER2+乳腺癌也稱為三陽性乳腺癌（TPBC），在所有乳腺癌亞型中約占10%~15%2。由于受到HR與HER2兩條信號通路的相互影響，TPBC容易產生抗HER2靶向治療或內分泌治療耐藥3。該病例確診為HR+/HER2+乳腺癌，可以看到患者前后經過紫杉類藥物、內分泌藥物、曲帕雙靶、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）等多種藥物的多線治療均耐藥進展，且患者耐受性較差，多次自行停藥。尤其是在抗體偶聯藥物（ADC）DS-8201五線治療后再次進展，并伴有骨、肝臟、肺等多處轉移，此時治療選擇已相當有限，如何突破當前耐藥困局、延長患者生存迫在眉睫。
優替德隆是新一代的埃坡霉素類微管抑制劑，臨床前研究結果顯示，優替德隆抗腫瘤活性更強，對紫杉類藥物耐藥的腫瘤細胞依然有效4。其關鍵Ⅲ期BG01-1323L研究也表明，優替德隆聯合卡培他濱用于既往接受過蒽環和紫杉類治療的復發或轉移性乳腺癌患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均顯著改善，中位OS顯著增加33%，絕對獲益5.2個月，死亡風險降低31%5；亞組分析還顯示，無論患者既往治療線數、分子亞型、內臟轉移情況如何，PFS和OS均有顯著獲益。此外，在安全性方面，優替德隆聯合方案血液學毒性未增加6，不良反應均為化療藥物常見不良反應，可控可管理。結合該研究數據和患者多線治療耐藥、HR+/HER2+分子亞型、多發轉移及耐受性較差等特征，此時給予優替德隆治療是非常合適的選擇。該患者經優替德隆聯合方案治療后也確實獲得了非常好的療效，C2、C4、C6、C8后均達PR，并且耐受性良好，提示優替德隆可為多線治療失敗的晚期乳腺癌患者帶來新的治療希望。
探索優替德隆更多聯合方案，豐富晚期乳腺癌治療選擇
隨著新型藥物的不斷涌現，探索不同藥物的聯合治療方案也是臨床研究的熱點。最近，河南省腫瘤醫院閆敏教授團隊開展的一項單臂、開放II期研究（NCT04681287，ICU研究）對優替德隆聯合伊尼妥單抗和卡瑞利珠單抗的治療方案進行了探索，其結果在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布。結果顯示，優替德隆聯合伊尼妥單抗和卡瑞利珠單抗，在包括曲妥珠單抗和TKIs在內的接受≥2線治療后進展的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中展現出良好的療效和可控的毒性。截至2023年1月18日，3個月PFS率為71.84%，中位PFS為5.59個月，客觀緩解率（ORR）為28%，疾病控制率（DCR）為84.4%，其中1例患者達到完全緩解（CR）7。
本例患者經優替德隆聯合吉西他濱和伊尼妥單抗的化療聯合靶向藥物的治療就已獲得長久PR，希望后續化療、靶向治療、免疫治療的聯合方案能進一步為晚期乳腺癌患者帶來優異的治療選擇。未來，期待更多創新治療藥物出現，也期待優替德隆能進行更多聯合方案的探索，以豐富晚期乳腺癌的治療選擇，讓更多患者得到治療，讓患者更多獲益。
研究、指南、醫保，逐步推動優替德隆臨床前線使用
在該病例中，優替德隆作為后線的解救治療方案取得了不錯的效果，目前，優替德隆已被乳腺癌診治指南與規范（2022版）、中國晚期乳腺癌規范診療指南（2022版）等權威指南納入晚期乳腺癌化療推薦，并且在中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2023版）中“優替德隆+卡培他濱”聯合方案為晚期乳腺癌用藥Ⅰ級推薦（1A）8，奠定了優替德隆晚期乳腺癌一線治療的地位。
本病例中患者在多線治療后給予優替德隆治療仍有獲益，若能夠早期應用，或可為患者帶來更大獲益。隨著今年優替德隆被納入醫保目錄，顯著提高了藥物的可及性，相信在今后的臨床實踐中，優替德隆更為廣泛的應用、更
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