精甲銳兵，決勝千“例”｜ 放射性碘靶向藥物雙劍合璧，破局多發遠處轉移RR-DTC

基本情況：女，51歲。

主訴：間斷咳嗽伴左側胸痛1月余。

既往治療：患者于2012年2月2日因發現頸部右前區包塊就診，初步診斷為結節性甲狀腺腫，行甲狀腺右葉近全切+左葉次全切除術。術后病理：右側甲狀腺高分化濾泡癌（直徑3cm），疑有脈管內癌栓；左側結節性甲狀腺腫，伴濾泡型腺瘤形成（直徑1.5cm）。術后患者未服用左甲狀腺素鈉片，未定期復查。

影像學檢查：2022年5月23日患者在當地醫院行CT檢查，顯示兩肺多發實性結節、肝內多發占位、左腎占位，考慮轉移可能。5月30日入我院呼吸科，PET-CT示：肝、腎原發惡性腫瘤可能，轉移不除外；雙肺多發轉移可能。

病理活檢：FTC轉移。

肺部免疫組化及分子檢測：SNV：BRAF p.K601E；腫瘤突變負荷（TMB）：0.60Mut/Mb；微衛星穩定（MSS）；PD-L1免疫組化：TPS<1%，CPS<1%。

血清學標志物：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）增高，促甲狀腺激素（TSH）＜0.005 mIU/L，甲狀腺球蛋白（Tg）＞500 ng/mL，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）963.6 IU/mL。

臨床診斷：FTC術后，肝、肺、腎轉移；甲狀腺毒癥。

臨床治療：2022年6月21日患者開始服用侖伐替尼（24mg QD）以控制甲狀腺毒癥，一月后FT3、FT4下降至正常（表1）。然而患者因治療引起的不可耐受咽痛停藥，考慮為2-3級口腔黏膜炎所致。

表1.侖伐替尼治療前后患者甲狀腺相關血清學指標變化

2022年7月25日患者行雙側甲狀腺殘葉切除術，病理示：（左殘葉及峽部、右殘葉） 結節性甲狀腺腫，局灶濾泡上皮增生伴不典型增生（0.2mm）。考慮到患者肝臟病灶較大，MDT討論評估后，于8月24日行經導管肝動脈栓塞術（TAE），2個月后復查見肝、腎轉移灶均較前增大。11月8日行¹³¹I治療（200 mCi），結合病史及治療后全身顯像（Rx-WBS）結果（見圖1），患者存在多發轉移灶，部分病灶攝碘，部分不攝碘，診斷為RR-DTC。

圖1. 患者第一次¹³¹I治療后全身顯像

2022年11月19日，患者行多納非尼（300mg BID）治療。¹³¹I+多納非尼治療2個月后，患者肝臟和肺部病灶療效評估達到部分緩解（PR），腎臟病灶療效評估為疾病穩定（SD）；治療4個月后，肝臟和肺部病灶療效評估為SD，腎臟病灶療效評估為PR（見圖2-3）。

圖2. ¹³¹I+多納非尼治療前后肝臟及腎臟病灶影像學變化

圖3. ¹³¹I+多納非尼治療前后肺部病灶影像學變化

¹³¹I+多納非尼治療6個月后，復查PET-CT：雙肺存在多個直徑不超過4mm的微小結節，縱膈淋巴結未見明顯腫大，且無異常放射性攝取增高；肝臟內發現多個低密度結節及腫塊影，邊緣不清，放射性攝取不均勻異常增高，其內可見壞死區；左腎上極見直徑約1.9cm類圓形囊性低密度影，囊壁稍厚，放射性攝取未見增高（見圖4）。

圖4. ¹³¹I+多納非尼治療前后患者PET-CT影像對比

2023年5月6日患者行第二次¹³¹I治療（200mCi），治療后72h全身顯像提示左側鎖骨及肝臟病灶放射性攝取較前縮小減淡，前次掃描所見左側顱骨及左腎病灶，此次未見放射性攝取（見圖5）。

圖5. 兩次¹³¹I治療后全身顯像對比

在服用多納非尼的過程中，患者雖然出現了持續性乏力，伴隨脫發、腹瀉、手足脫皮及足底水泡的1-2級副作用，但通過涂抹潤膚霜、口服止瀉藥等對癥治療后，患者不適有所好轉，整體可耐受，治療期間未出現停藥或減量的情況。目前患者服用優甲樂+多納非尼（300mg BID）治療中，第二次¹³¹I治療后的效果尚需進一步隨訪觀察。

FTC作為第二大常見的DTC，因術前診斷較為困難且具有血行轉移的特點，初次診斷時往往處于局部晚期或已發生遠處轉移，預后相對較差³。本例患者在腫瘤生長至3.5cm并外觀明顯呈現包塊時才初次就診。初次手術后10年間患者未進行規范治療和隨訪，再次就診時已出現肝、腎、肺等多處轉移，同時因腫瘤負荷高造成癌性甲狀腺毒癥。

經活檢證實患者的多處轉移灶來自FTC后，經臨床評估，需先行雙側殘甲切除術，再進行¹³¹I治療。考慮到患者伴隨癌性甲亢，術前控制甲狀腺功能是關鍵。其癌性甲亢主要是由于腫瘤負荷高，轉移灶保留了部分甲狀腺濾泡細胞功能從而分泌甲狀腺激素導致，最后給予患者侖伐替尼治療。一月后患者甲狀腺毒癥好轉，提示多靶點激酶抑制劑可以有效降低腫瘤活性并達到減少癌灶甲狀腺激素分泌的作用。這一發現為癌性甲亢患者的治療提供了新思路，相比單純使用甲巰咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU），靶向藥物在控制甲狀腺毒癥的同時能夠治療腫瘤病灶，為患者帶來更多臨床獲益。然而本例患者在使用侖伐替尼過程中出現了2-3級口腔黏膜炎，因此無法繼續長期治療。

在此案例中，患者再次接受甲狀腺切除手術后，鑒于肝臟轉移病灶較大，嘗試TAE局部治療，效果并不理想，肝、腎轉移灶持續增大。為進一步控制病情，患者開始接受¹³¹I治療，第一次¹³¹I治療后Rx-WBS顯像發現，肺結節轉移灶不攝碘，提示患者為RR-DTC⁴。對于進展期RR-DTC，靶向藥物是當前常見的治療選擇⁴。多納非尼作為一種國產的多靶點、多激酶抑制劑，在DIRECTION研究中能夠顯著延長由獨立評審委員會（IRC）評估的中位無進展生存期（mPFS：12.9個月 vs 6.4個月，HR=0.389， p＜0.0001），其最常見的治療相關不良反應事件（TRAEs）大部分為1-2級，展現出了良好的療效及可控的安全性^5-6。考慮到患者對侖伐替尼的耐受性不佳，¹³¹I治療期間開始啟用多納非尼（300mg BID）治療方案, 隨訪發現患者肝臟、腎臟、肺部病灶均出現縮小，病灶FDG攝取減低，且肝臟內出現了壞死區，療效評估為PR。此外，患者對多納非尼的耐受性較好，未出現減量或停藥的情況。目前患者正接受TSH抑制聯合多納非尼治療，期待患者在后續治療中獲得更多益處。

表2. DIRECTION研究各亞組mPFS數據^5-6

在汲取寶貴的臨床經驗時，我們亦從中獲得以下深刻啟示：

對于晚期多處轉移的FTC患者，延長生存期和提高生活質量是治療的核心目標。¹³¹I作為精準靶向內放射治療在臨床上不可或缺，而新型靶向藥物在RR-DTC治療中也發揮了關鍵作用。二者聯合有望實現1+1>2的治療效果，為RR-DTC患者帶來新的臨床選擇和更多生存獲益機會，期望未來的臨床研究填補這一空白，刻畫RR-DTC診療新格局。