楊華教授：HR+乳腺癌治療的破局之路——關注口服SERD類藥物研究進展

內分泌治療是激素受體陽性（HR+）乳腺癌重要甚至是首要的治療方式，目前常見藥物包括選擇性雌激素受體調節劑（SERM，如他莫昔芬）、選擇性雌激素受體下調劑（SERD，如氟維司群）、芳香化酶抑制劑（AI）等。盡管內分泌治療顯著改善了HR+乳腺癌患者的預后，但目前獲批的內分泌藥物都有其特定的局限性。

AI可抑制雌激素合成，通過抑制配體間接靶向ER，但不抑制非配體依賴的信號傳導。患者長期使用導致AI獲得性ESR1突變率可達29%~40%，從而對AI耐藥。SERM藥物他莫昔芬不能完全抑制受體，且有部分激動作用。所以高達1/3在輔助階段接受5年他莫昔芬治療的患者在15年內會復發；而在晚期乳腺癌階段，他莫昔芬的療效不及AI，平均無進展生存期（PFS）約為5~6個月1。氟維司群是首個SERD類藥物，可與ER高效結合，迅速下調和降解ER，可以在一定程度上克服ESR1突變所帶來的耐藥，但因為具有劑量依賴性和較低的生物利用度，氟維司群從最初的給藥劑量250mg到目前的使用劑量500mg，經歷了多年的研究探索，并且由于氟維司群只能通過肌肉注射進行給藥，最高應用劑量為500mg，近年來更高劑量的研究探索也未見成功。即使采用改進的負荷劑量方案，氟維司群達到穩態血漿濃度也存在3-6個月的滯后1。此外，與在體內乳腺細胞系實驗中觀察到的受體完全下調相比，氟維司群在患者樣本中檢測到的ERα轉換有限(<50%)，這也限制了其整體臨床療效1。因此，亟需研發能夠達到更高腫瘤暴露水平，更有效、更便利的口服SERD類藥物以滿足目前的臨床需求。

目前多個口服SERD都在研發中，包括羅氏Giredestrant、阿斯利康Camizestrant、賽諾菲Amcenestrant（已停止研發）、禮來Imlunestrant等等。在這個研發賽道中， Elacestrant（艾拉司群）率先于2023年1月獲得FDA批準，用于ER+/HER2-、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌絕經后成年女性或成年男性，他們在至少接受過1種內分泌治療后出現疾病進展。該獲批基于EMERALD研究，在2021年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中，研究結果顯示，ITT和ESR1突變人群達到了主要研究終點，在ESR1突變人群中，艾拉司群組有PFS顯著獲益（mPFS 3.8月vs1.9月，Δ1.9個月）2。

當然，研究探索之路有喜有悲。相比之下，Amcenestrant開展的AMEERA系列研究探索可謂充滿波折。AMEERA-3研究3旨在評估Amcenestrant單藥治療相較于醫生選擇的單藥內分泌治療在既往接受過內分泌治療的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性，結果顯示未能達到主要終點。此外，其針對晚期一線的Ⅲ期的AMEERA-5研究?，同樣以失敗告終。基于此，在2022年8月，賽諾菲正式公布停止Amcenestrant的所有全球開發計劃。此外，Giredestrant、Imlunestrant、Camizestrant相關研究正在進行中，均取得了不同程度的進展和成績，未來應用值得期待。其中，Giredestrant全線布局了HR+/HER2-乳腺癌的各個階段，包括新輔助、輔助治療以及晚期一線治療階段。

首先來看Giredestrant在HR+早期乳腺癌的治療布局和應用優勢。Giredestrant在HR+/HER2-早期乳腺癌新輔助治療中顯示出良好的療效和安全性。在評估Giredestrant治療絕經后HR+/HER2-可手術乳腺癌患者的藥效學和生物活性的術前機會窗（WoO）研究（I期 GO40987）?中，接受Giredestrant治療14天后Ki67表達水平相對基線平均降低78%，55%的腫瘤在2周時表現出完全細胞周期阻滯（CCCA）。基于優秀的臨床前研究及Ⅰ期研究數據，Giredestrant開啟了coopERA研究，該研究是在HR+/HER2-未經治療的絕經后的早期乳腺癌中，探索新輔助治療使用Giredestrant聯合哌柏西利對比阿那曲唑聯合哌柏西利的一項隨機、Ⅱ期的研究?^,?，這是第一項顯示Giredestrant療效優于AI的隨機對照臨床研究。其結果顯示，第2周時Ki67降低Giredestrant較阿那曲唑更顯著（-75%vs-67%），達到統計學差異，且Ki67的下降直到手術時都得以維持（81%vs74%）。另外，新輔助階段安全性良好，與已知的Giredestrant安全性特征一致。其生物標志物亞組分析?還顯示，在多個臨床亞組中，尤其是在AJCC較高分期、臨床淋巴結陽性和PgR陰性等高風險特征的亞組中，相較于阿那曲唑組，Giredestrant治療2周可顯著降低Ki67。2022年SABCS發表了研究中患者基因表達及其與Ki67緩解的相關性分析?，結果顯示，在luminal B型腫瘤中，與阿那曲唑相比，Giredestrant對Ki67和ER通路活性的抑制作用更大，但在luminal A型腫瘤中并非如此（圖1）；另外阿那曲唑組中免疫和細胞因子相關通路增加，在接受阿那曲唑治療的腫瘤中，這些通路還與Ki67耐藥相關。

圖1 coopERA研究基因表達與Ki67緩解相關性分析結果

2023年ASCO公布了coopERA研究的PRO（患者報告結局）結果1?，大多數患者報告了極少的癥狀性不良事件（AEs），Giredestrant組在數值上通常低于阿那曲唑組（尤其是關節疼痛）；此外，在Giredestrant組中，有更好的穩定性和改善。基于Giredestrant在新輔助治療下的良好活性，目前正在進一步開展Giredestrant在HR+早期乳腺癌患者輔助階段的Ⅲ期LidERA研究。

相比其他亞型，HR+乳腺癌患者通常擁有更好的預后和更長的生存。早期應用高效、安全、便捷的口服SERD類藥物，對于進一步提升乳腺癌患者的療效、依從性、生存質量，并延長患者生存具有積極作用。從治療原則來看，我們應當盡量控制患者乳腺癌停留在早期發展階段，從而需要更加重視乳腺癌新輔助、輔助治療。目前來看，Giredestrant是最早布局早期新輔助和輔助治療，且唯一取得新輔助治療陽性結果的口服SERD，期待今后隨著隨訪時間的延長，能夠有更多長期生存獲益的研究結果公布。

此外，我們再來回顧一下Giredestrant在HR+晚期乳腺癌的治療進展，探究其應用特點。Giredestrant在晚期乳腺癌患者的Ia/Ib期研究（GO39932）1?^,11中，在所有劑量水平和所有亞組中均顯示良好的臨床活性和安全性，包括在ESR1突變患者中也具有顯著活性。并且，Giredestrant＋哌柏西利組的臨床數據12也顯示更佳的臨床療效和安全性，為后續聯合治療探索奠定了基礎。acelERA研究13納入了既往接受過≥2線治療（必須包含內分泌治療）的晚期 ER+/HER2-乳腺癌，探索了Giredestrant相比醫生選擇的內分泌療法的療效和安全性。盡管結果顯示未達到INV-PFS的主要終點，但數值上高于醫生選擇的內分泌單藥治療組（HR=0.81；95%CI0.60~1.10；p = 0.1757）。而且Giredestrant組在CDK4/6抑制劑經治（HR=0.8）、氟維司群經治（HR=0.65）、有內臟疾病（HR=0.77）的患者中都有更好的獲益。在ESR1突變患者中，PFS獲益更加顯著（5.3個月vs 3.5個月），提示Giredestrant在ESR1突變患者中似乎更加有效。不僅如此，Giredestrant組的次要療效終點臨床獲益率（CBR，31.8%vs21.1%）和客觀緩解率（ORR，12.6%vs7.2%）在數值上都優于醫生選擇的內分泌單藥治療組。在安全性方面，Giredestrant耐受性良好，安全性與對照組相當，且與已知的內分泌治療風險一致。

2022年，SABCS大會發布的acelERA研究的探索性亞組和生物標志物分析1?顯示，在大多數關鍵亞組中，Giredestrant在INV-PFS、CBR和ORR方面均產生有利結局（圖2）；在ESR1突變腫瘤患者中，與氟維司群相比，以及在既往接受氟維司群治療的患者中，與AI治療相比，Giredestrant的臨床獲益最顯著；而且，在不同位點的ESR1突變中觀察到臨床獲益。

圖2 acelERA研究關鍵亞組療效的探索性分析結果

MORPHEUS BC研究是一項旨在評估Giredestrant聯合治療 ER+/HER2-局部晚期/轉移性乳腺癌安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期研究。今年ASCO大會發布了MORPHEUS BC研究中Giredestrant聯合阿貝西利或瑞波西利的中期分析結果1?。本次中期分析共納入43例患者，其中Giredestrant組11例，Giredestrant+阿貝西利組15例，Giredestrant+瑞波西利組17例。結果顯示，Giredestrant聯合CDK4/6抑制劑（阿貝西利或瑞波西利）的耐受性良好，沒有出現額外的安全性信號。在CDK4/6抑制劑治療后疾病進展的患者中，有3例患者獲得部分緩解，其中Giredestrant+阿貝西利組1例，Giredestrant+瑞波西利組2例（表1）。這是首個支持Giredestrant與阿貝西利或瑞波西利的聯合治療的研究數據。加之既往研究中與哌柏西利的聯合應用，目前Giredestrant可與三種已獲批的CDK4/6抑制劑聯合使用。這些數據支持晚期一線聯合CDK4/6抑制劑的研究探索。

表1 MORPHEUS BC研究中Giredestrant聯合CDK4/6抑制劑治療后患者的客觀緩解率

總而言之，acelERA研究的結果雖然是陰性的，但在ESR1突變人群中有獲益趨勢（PFS：5.3個月vs3.5個月）。隨著分層治療、精準治療的不斷發展，需進一步精準探索Giredestrant在晚期治療中的優勢人群。Giredestrant與Amcenestrant在晚期治療的研究都是陰性，但兩者有很大不同：首先Giredestrant比Amcenestrant具有更高的臨床前效力；其次Ⅰ期研究發現Amcenestrant與哌柏西利之間存在臨床相關的藥物相互作用（DDI），而Giredestrant與哌柏西利聯合并未發現DDI1?；第三，在早期CoopERA研究中，與阿那曲唑相比，Giredestrant 2周時的Ki-67下降更顯著（-75%vs-67%），達到主要研究終點；在晚期acelERA BC研究中，Giredestrant對比內分泌單藥治療的HR為0.81，在ESR1突變人群中的獲益更大，HR為0.60。所以，綜合來看，我們對Giredestrant的未來治療前景更具有信心。

個人對于口服SERD類藥物抱有很大期待，希望此類藥物可以突破傳統以氟維司群為代表的肌注SERD類藥物的治療瓶頸。目前Elacestrant用于治療HR+/HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌的適應證已經獲得FDA批準。最近，ASCO指南快速推薦更新1?，也推薦將ESR1突變檢測用于指導ER+/HER2-轉移性乳腺癌治療。希望未來有更多數據可以填補口服SERD類藥物的治療空白，進而滿足HR+乳腺癌未被滿足的臨床治療需求。

對于HR+乳腺癌的晚期治療，鑒于Giredestrant在ESR1突變人群中的獲益趨勢，進一步篩選口服SERD類藥物的優勢人群進行分層治療是未來的發展趨勢。今年ESMO BC會議發表的一項系統綜述和薈萃分析1?表明，與醫生選擇的內分泌治療相比，口服SERD類藥物可以顯著改善ESR1突變HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的PFS（P<0.001），但對于ESR1未突變患者則沒有改善（P=0.11），這亦提示口服SERD藥物獲益人群的生物標記物相關研究的探索之路任重而道遠。

目前，HR+乳腺癌內分泌治療的探索方向主要包括蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術的應用以及聯合治療策略的探索。PROTAC是通過泛素蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解的一種全新技術。PROTAC分子主要由E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和連接子三種元素組成，其能夠將E3泛素連接酶募集到靶點蛋白附近，為靶點蛋白貼上\”泛素\”標簽，并使得具有泛素標簽的蛋白被送入蛋白酶體進行降解。PROTAC技術的發展使得靶向不可成藥的蛋白靶點或耐藥突變靶點成為了可能，并且在某些靶點上有潛力實現更高的選擇性。ARV-471是一種選擇性靶向野生型和突變型ER的口服PROTAC，可誘導野生型和突變型ER的降解。在乳腺癌異種移植模型中，ARV-471給藥產生的ER降解和腫瘤生長抑制作用顯著高于氟維司群。在既往接受過大量治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，RV-471也顯示出臨床活性。目前Ⅲ期VERITAC-2研究與氟維司群的頭對頭研究正在進行。

內分泌治療是HR+乳腺癌治療的基石，但單用內分泌治療的療效有限，研究者們也在探索不同藥物的“強強聯合”。隨著CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑等靶向治療，以及免疫治療的蓬勃發展，探索內分泌與之聯合的最佳組合方式也是未來的探索方向。