榮登Nature Medicine！阿得貝利單抗新輔助治療局部晚期可切除食管鱗癌試驗(NATION-1907研究)成果發布

NAITON-1907研究在線發表于Nature Medicine

– 尹俊教授 –

復旦大學附屬中山醫院食管亞專科主任，

復旦大學研究員 (正高級)、博士研究生導師

• 德國洪堡大學 Charité醫科大學醫學博士 (最高成績 “Summa Cum Laude”)，加拿大多倫多大學博士后，曾在德國柏林洪堡大學附屬 Charité醫院、柏林心臟中心以及加拿大多倫多大學附屬 St. Michael’s醫院接受多年胸心外科及危重癥醫學培訓。2018 年作為院級關鍵崗位人才被復旦大學附屬中山醫院引進。

• 國際食管疾病學會 (ISDE) 委員

• 世界肺癌協會 (IASLC) 委員

• 中國臨床腫瘤學會 ( CSCO) 委員

• 國際食管疾病學會中國分會 (CSDE) 青年委員

• 中國抗癌協會食管癌專業委員會青年委員

• 上海市醫師協會胸外科醫師分會食管工作組副組長

• 歐洲微循環學會 SERVIER 獎 (每兩年評選一次，每次一人)

• 首屆“人民好醫生·金山茶花計劃”優秀典范獎

• 江蘇省“特聘醫學專家”、江蘇省“雙創團隊”成員、教育部“國家優秀自費留學生”

• 江蘇省 333 高層次科學技術人才培養工程“中青年科學技術帶頭人”、江蘇省“衛生拔尖人才”, 江蘇省“境外世界名校博士集聚計劃”

• 江蘇省“六大人才高峰高層次人才培養計劃”, 江蘇省醫學科技獎三等獎 (第一完成人)

• 主持國家自然科學基金面上項目 3項，青年基金 1 項， 中德國際合作項目 1 項

• 主持江蘇省社會發展重大項目及其他省部級項目十余項, 主持上海申康醫院發展中心臨床研究項目 2 項

• 主要研究方向：食管癌的微創外科治療及免疫治療

• 論文發表：目前已經發表了 SCI 收錄研究論文近 70 篇，影響因子超過 300 分，其中第一作者及通訊作者SCI 論文影響因子超過 170 分。研究成果多次在 Journal of Clinical Investigation, Circulation Research, JAMA Surgery, PNAS, AJRCCM, Annals of Oncology 等國際權威學術雜志刊登

新輔助免疫治療已經在多個實體瘤中證實可行且有效。新輔助免疫治療通過在術前激活腫瘤浸潤T淋巴細胞，使其克隆擴增，達到對微轉移灶的監測和清除，降低術后遠處復發。免疫治療已經在晚期ESCC一線和二線治療中取得顯著療效，但仍未獲批局晚期可手術ESCC適應癥。局部晚期ESCC的治療需求未得到滿足，新的治療策略仍待探索。

本研究是一項單臂、前瞻性、1b期試驗(NATION-1907研究)，首次探索抗PD-L1單克隆抗體阿得貝利單抗新輔助治療可切除ESCC的安全性和初步療效，并探索敏感/耐藥機制、療效預測的生物標志物、治療期間腫瘤微環境的變化，為選擇最適合免疫治療人群的個性化治療提供堅實證據。

本研究為一項單臂、前瞻性、1b 期試驗。納入cT2-4aN0-2M0(AJCC 第8版)可切除食管鱗癌患者。患者接受兩個周期的阿得貝利單抗治療，每3周第一天靜脈滴注，20mg/kg，3周為一個周期。兩個周期治療后行手術切除。收集腫瘤組織和外周血進行全外顯子組測序(WES)、bulk RNA測序(RNA-seq)、T細胞受體測序(TCR-seq)，并與病理緩解進行相關性分析。研究主要終點是安全性、可行性，次要終點包括pCR、OS、RFS、R0 切除率，探索性終點包括腫瘤緩解與PD-L1狀態、TME、基因表達相關性(圖1)。

圖1.研究設計

2019年12月26日至2020年8月29日期間，共有30例患者入組并接受研究藥物治療。2例患者撤回知情，3例患者因COVID-19大流行未完成方案治療，最終25例患者完成2周期新輔助治療并行手術切除，未出現手術延遲(圖2)。

研究未出現新的安全性信號，無3級或以上不良反應。14例患者(56%, 14/25)發生治療相關的不良反應(TRAEs)，多數都是輕度的，CTCAE 1級。常見的TRAEs包括厭食(8例，32%)、乏力(4例，16%)、血小板減少(3例，12%)、惡心(3例，12%)、嘔吐(2例，8%)、貧血(1例，4%)(圖3)。未出現治療相關的手術延遲或術后30天/90天內的死亡。阿得貝利單抗末次用藥與手術的中位間隔時長為26天(范圍：22-55天)。23例患者實現R0切除，2例患者未實現R0切除。

圖3. 本研究與新輔助化療/放化療歷史對照研究AE發生情況比較

術后病理評估顯示，11例緩解良好，其中6例(24%)MPR(腫瘤細胞殘留≤10%)，2例(8%)pCR(無腫瘤細胞殘留)，5例pPR(腫瘤細胞殘留10%~33%)。14例緩解較差，病理結果為pNR(腫瘤細胞殘留＞33%)(圖2，圖4)。13例(52%)較治療前實現腫瘤降期。

圖4. 病理緩解情況

25例患者經手術切除后，12例未行治療，13例行術后輔助治療，治療方案包括化療、放化療、免疫治療。截至研究cut-off日期(2022年8月15日)，中位隨訪時長27個月 (范圍：24–31個月)，2年OS率為92%(95%CI 82%-100%)，2年RFS率達100%。術后行輔助治療與未行輔助治療的人群OS無明顯差異(圖5)。反應良好人群2年OS率略長于反應差人群(100% vs 86%，P = 0.2)。

圖5. 患者新輔助治療、輔助治療及后續隨訪情況(n=25)

將本研究的OS、RFS與新輔助化療/放化療歷史對照研究(CMISG1701研究²)進行事后比較分析。經逆概率加權校正后，本研究2年RFS率為100%，較nCRT組61%有統計學顯著提升(HR 0.04，95%CI 0.01-0.33；P=0.002)，較nCT組63%同樣有統計學顯著改善(HR 0.05，95% CI 0.01-0.37；P=0.003)。同樣，經加權校正后本研究2年OS率為94%，較nCRT組69%有統計學顯著改善(HR 0.17，95% CI 0.04-0.76；P= 0.021)，較nCT組67%同樣有統計學顯著改善(HR 0.13，95% CI 0.03-0.59；P= 0.008)(圖6)。

(1)反應良好人群在基線時呈現免疫富集的腫瘤微環境表型，反應差的人群多呈現成纖維細胞富集型

根據免疫細胞和基質細胞的獨特組成以及腫瘤信號通路活性特點，將所有患者分為三種腫瘤微環境亞型：(1)免疫富集亞型(IE)，富含腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，高活性IFN-γ、IFN-α信號通路激活、高TMB；(2)腫瘤增殖亞型(TP)，TILs極少，E2F靶點、MYC靶點、DNA修復和mTORC1通路顯著激活；(3)成纖維細胞富集亞型(FE)，TILs很少，成纖維細胞比例高，EMT、KRAS、TGF-β信號轉導活性高。基線時，免疫富集亞型的腫瘤比非免疫富集亞型表現出更顯著的病理緩解，提示IE亞型與病理緩解相關(圖7)。

圖7. 應答患者呈現為免疫富集的TME表型

(2)腫瘤內T細胞克隆動態變化可用于識別反應良好人群

為了評估腫瘤內T細胞和外周T細胞對新輔助PD-L1的動態應答，收集外周血和腫瘤組織進行TCR-β測序。與反應較差的人群相比，反應良好人群的腫瘤內TCR多樣性顯著增加，且與術后病理退縮呈正相關。在反應良好的人群中，預先存在的腫瘤T細胞(ITCs)克隆型的比例明顯更高，伴隨腫瘤反應T細胞相關信號的高表達，提示在反應良好的人群中，預先存在的ITCs可能是腫瘤效應性T細胞，經PD-L1新輔助免疫治療后誘導出顯著的克隆擴增(圖8)。

圖8. 預先存在的T細胞對阿得貝利單抗應答的作用機制

免疫單藥阿得貝利單抗新輔助治療局部晚期可切除ESCC顯示出良好的安全性和可行性。治療反應良好的人群在基線時呈現免疫富集的腫瘤微環境表型，而治療反應差的人群多呈現成纖維細胞富集型。腫瘤內T細胞克隆動態變化可用于識別治療反應良好的人群。本研究為阿得貝利單抗單藥新輔助治療可切除ESCC患者提供了依據。