規范聯合，精準施治 | 《原發性肝細胞癌經動脈內用藥與聯合用藥中國專家共識》重磅來襲！

原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，2022年我國肝癌新發病例約為43萬例，死亡病例約為41萬例，嚴重威脅我國人民的生命和健康2??。其中，原發性肝癌以肝細胞癌（HCC）為主，占全部原發性肝癌患者的75%-85%?。多數患者在診斷時已為中晚期，患者生存率亟待提高。

肝癌治療手段包括肝切除術、介入治療、放射治療、系統抗腫瘤治療和肝移植術等。邵國良教授表示：“目前，介入治療是HCC應用最廣泛的治療方式之一，已成為中晚期肝癌首選的非手術治療方法。”

中國科學院大學附屬腫瘤醫院 邵國良教授

與此同時，肝癌介入治療在藥物應用上也面臨不少挑戰，究其原因主要如下：

首先，目前可用于肝癌介入治療的藥物較多，而且隨著研究的開展，更多有潛力的藥物將陸續進入臨床。面對異質性較高的肝癌群體，臨床醫生如何為每位患者選擇最合適的藥物，并且兼顧療效及安全性？介入用藥精準化勢在必行。

第二，創新藥物更迭迅速，除了傳統的化療藥物，靶向藥物、免疫藥物、溶瘤病毒等多種不同作用機制的創新藥物都進入了發展的“快車道”。但同時臨床應用經驗仍顯不足，保障肝癌患者在介入治療中的用藥安全也是臨床診療的迫切需求。

第三，目前介入治療所用的藥物及聯合用藥各中心差異較大，缺乏相關的指南與共識，用藥規范化有待提升。

在這一背景下，《共識》應運而生。《共識》廣泛納入經動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和經肝動脈灌注化療術（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等HCC介入治療可使用的藥物。除了闡述單藥治療的療效和安全性以外，對不同藥物的聯合應用、創新療法、用藥注意事項以及特殊人群的應用方面也提出了寶貴的意見。為臨床醫生兼顧介入治療用藥策略的規范化和精準化提供參考。

王建華教授表示，這是中國大陸介入領域第一次發布用藥問題的共識，綜合全面，為規范化治療和個體治療提供了堅實的基礎，讓腫瘤介入醫生可以更好的排兵布陣，更大程度發揮介入治療優勢。

復旦大學中山醫院 王建華教授

HCC經動脈介入治療包含動脈血管栓塞治療術（transcatheter arterial embolization，TAE）、TACE、HAIC以及選擇性內放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）。

其中TACE 是目前無法手術切除的HCC患者最常用的治療方法。與保守治療相比，TACE治療可提高不可切除HCC患者的總體生存率?。本《共識》中的介入藥物推薦也多是基于TACE技術而言。《共識》就TACE治療動脈內用藥、靶向藥物及中藥等輔助治療藥物及特殊人群用藥和動脈內聯合用藥新方法提供指導意見，旨在探討經動脈介入治療相關藥物和聯合用藥的療效與安全性、使用方法、特殊人群用藥、不良反應管理以及輔助用藥等，并進一步向臨床實踐提供參考。

HCC 經動脈介入治療的常用化療藥物主要包括抗腫瘤抗生素類藥物、鉑類藥物、抗腫瘤代謝藥物、抗腫瘤植物堿類藥和中成藥類藥物等。其中以蒽環類藥物為代表的抗腫瘤抗生素類藥物，作為HCC介入治療的基礎性藥物，臨床應用廣泛，并獲得《共識》1A類推薦：“表柔比星等蒽環類藥物單獨或聯合其他藥物經TACE治療HCC均具有較好的療效。建議優先選用表柔比星和伊達比星，伊達比星作為TACE治療的選擇用藥，腫瘤緩解率高，心臟毒性更低”（推薦意見3；推薦等級：1；證據等級：A）。

鉑類藥物同樣獲得了《共識》1A級推薦：“在TACE中，鉑類單藥或聯合其他抗腫瘤藥物治療HCC均具有較好的療效和安全性。建議優先選用奧沙利鉑，對于存在腎功能不良或存在神經損害的患者，推薦使用卡鉑或洛鉑。含奧沙利鉑的FOLFOX4方案是治療晚期HCC患者首選的系統治療方案，在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌”（推薦意見5；推薦等級：1；證據等級：A）。《共識》對其他三類藥物的推薦等級均為1B。

蒽環類及鉑類藥物也是《共識》中化療聯合方案中的主要推薦藥物：“TACE術中推薦聯合化療方案，二藥方案建議采用蒽環類聯合鉑類藥物。三藥方案建議采用蒽環類、鉑類和抗腫瘤代謝藥物”（推薦意見9；推薦等級：1；證據等級：B）。

介入治療與系統藥物的聯合應用已有許多臨床研究，并顯示了較好的治療效果。研究表明，聯合方案可將HCC患者的PFS顯著提高至25.2個月?，OS提高至18.1個月?，極大地改善了肝癌患者的整體預后。目前常用的系統治療藥物主要是指靶向藥物和免疫藥物。以下重點介紹《共識》中對于靶向以及免疫藥物的應用推薦。

靶向藥物如抗血管生成藥通過作用于VEGFR-1/2/3靶點阻斷血管生成，同時靶向多種促進腫瘤生長的激酶，發揮雙重抗腫瘤效應。目前臨床中用到的靶向藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、貝伐珠單抗以及其他靶向藥物（卡博替尼、雷莫西尤單抗、安羅替尼和呋喹替尼等）。在靶向聯合TACE的治療時機方面，《共識》建議“靶向藥物可在TACE術前或術后使用。術前使用靶向藥物患者須在介入治療前1~2天停用靶向藥物。術后聯合使用靶向藥物或恢復使用患者須在肝功能允許的情況下，同時介入治療不良反應明顯好轉或消除后才應用，以維護器官功能”（推薦意見11；推薦等級：1；證據等級：A）。靶向聯合TACE方案的不良反應也同樣值得注意。“TACE聯合靶向藥物可增加療效，尤其對于合并門靜脈癌栓的患者。一線推薦使用侖伐替尼、索拉非尼、多納非尼，二線可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼或者雷莫西尤單抗，聯合靶向治療時，會增加相關不良反應，如手足綜合征、高血壓和乏力等。出現不良反應時可減量或給予對癥治療，發生嚴重不良反應時應停藥”（推薦意見12；推薦等級：1；證據等級：A）。

治療HCC的常用免疫治療藥物為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、細胞毒T細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑或PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體等。在免疫聯合TACE方面，PD-1/PD-L1抑制劑已有初步的研究數據和一定的臨床經驗積累。“PD-1/L1抑制劑聯合TACE是一種有前景的治療方案，目前證據顯示聯合治療可改善HCC治療療效。阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗，以及度伐利尤單抗聯合替西木單抗均已被BCLC、CSCO等肝癌指南推薦為HCC系統治療中的一線推薦，帕博利珠單抗推薦為HCC的二線系統治療藥物，免疫抑制劑可發生皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性和胃腸毒性等不良反應。當出現嚴重不良反應時需要停藥，并給予糖皮質激素或相應免疫抑制劑，及對癥治療等措施”（推薦意見13；推薦等級：1；證據等級：B）。

對于介入聯合靶向和免疫治療的三聯方案，若干臨床研究表明部分HCC患者可從中獲益，較TACE聯合免疫或者TACE聯合靶向的二聯方案更具優勢。對此，《共識》也建議：“TACE聯合PD-1/PD-L1抑制劑和靶向藥物治療HCC顯示了較好的臨床療效，推薦用于中晚期HCC的治療”（推薦意見14；推薦等級：1；證據等級：B）。

本《共識》緊跟肝癌介入前沿，對CAR-T療法、細胞因子、溶瘤病毒、碳酸氫鈉等動脈內聯合用藥的新方法探索進行了闡述，展現了肝癌介入療法更廣闊的應用前景和巨大的潛力。與此同時，《共識》指出，這些新方法分別在少數臨床醫學中心進行了探索研究，并顯示了一定的療效，為今后臨床實踐提供了一種新的思路。但目前仍缺乏更多循證依據，有待進一步深入研究。

在推薦意見外，該《共識》還提出了介入術中化療藥物的選擇及用藥的總體目標是爭取在獲得最大有效作用的同時減少不良反應。對此，《共識》提出：首選腫瘤敏感藥物、選擇原型起作用的藥物、首選濃度依賴型藥物、聯合應用不同作用機制藥物、盡量避免藥物毒性作用相同，或對同一臟器毒性累加的藥物、不得應用相互拮抗或相互發生不良化學反應（失活、沉淀等）的藥物或溶劑配伍、根據患者體表面積、藥物累積劑量、治療毒性反應等調整介入化療藥物劑量、注意藥物應用先后順序、重視非抗腫瘤藥物與化療藥之間相互作用等9大注意事項，為臨床規范、安全地應用介入技術提供切實的指導。

此外，作為首個加入中醫藥特色的專家共識，本共識肝癌介入治療的臨床常用中藥、中藥制劑和聯合用藥予以推薦；充分發揮中醫藥獨特優勢，優化患者健康，充分發揮中醫藥獨特優勢，對各中心臨床實踐具有較大指導意義。

郭立文教授強調，《共識》是經過全國多個專家深入討論一致認可的共識，需要通過學術會議等各種形式盡量去宣傳從而讓更多腫瘤介入醫生了解共識，遵從共識。還要讓醫政部門、藥劑科部門了解共識的內容，從而減輕一些腫瘤介入醫生用藥時遇到的一些困難。

中國科學院大學附屬腫瘤醫院 郭立文教授

我國是肝癌大國，全世界約一半的肝癌病例發生在中國，疾病負擔沉重。隨著新技術以及創新藥物的發展，介入治療現已成為肝癌最常用的非手術治療方法之一，在肝癌綜合治療中扮演著舉足輕重的角色。目前，由滕皋軍院士牽頭編寫的《中國肝細胞癌TACE治療臨床實踐指南》為指導和規范臨床TACE應用帶來了積極影響，本《共識》則更加聚焦在肝癌介入治療中藥物的規范應用。作為首個關注這一臨床難點的規范性文件，《共識》是目前肝癌治療、肝癌介入治療“指南”和“共識”等文件的專項補充，17條推薦意見將為一線的臨床醫生提供更為落地化的指導建議。邵國良教授指出，結合應用實踐后的反饋以及新發表的臨床研究數據，共識也將持續完善更新，我們的出發點始終是規范診療，提高療效讓患者活得更長，活得更好。

根據《“健康中國2030”規劃綱要》與《國務院關于實施健康中國行動的意見》重大疾病防治相關內容，到2030年，我國總體癌癥五年生存率不低于46.6%的行動目標。而2003—2015年，我國惡性腫瘤病人的5年生存率提高了近10個百分點?，但肝癌病人的5年生存率僅提高了2個百分點，這反映出肝癌治療療效提升相對緩慢。

近年來，介入治療作為肝癌綜合治療的中流砥柱，發展迅速，治療藥物百花齊放。因此，如何完成“有好藥、用好藥、會用藥”的正反饋，成為臨床醫生關注的問題。因此，《共識》等具有臨床指導意義的文件將提升我國肝癌介入治療的規范化水平，進一步改善我國肝癌群體的5年生存率，為實現“健康中國2030”目標助力。

審校：Babel

排版：Babel

執行：Babel

本平臺旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平臺發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫學信息以外的目的，本平臺不承擔相關責任。本平臺對發布的內容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。