近期，中國首部《EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌規范化診療中國專家共識（2023版）》在重磅肺癌期刊《中國肺癌雜志》上發布，讓這類肺癌中曾經預后很差的罕見靶點–EGFR20ins患者有望獲得更多的治療方案！更值得振奮的是，2023年10款靶向新藥為這些深陷絕境的患者帶來全新希望！

對于肺癌患者來說，EGFR是最常見的靶點之一，其中約90%的患者存在“黃金”突變EGFR外顯子19缺失（Ex19del）和外顯子21（L858R）突變；還有一種罕見的“鉆石”亞型–EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20in）占了4%~10%，對既往的EGFR靶向藥，化療，免疫治療等都沒有理想的效果，預后很差。

近兩年，針對這一罕見靶點的新藥突破不斷，2023年1月，中國首款肺癌EGFR 20ins靶向藥莫博賽替尼震撼上市，為深陷絕境的患者帶來了全新的希望！那么，隨著首款藥物落地，如何接受治療？適合哪些患者？中國首部診療共識來了！

首部《EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌規范化診療中國專家共識（2023版）》正式發布！

2023年5月，為了進一步規范肺癌EGFR 20ins患者的臨床治療，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會牽頭組織了肺癌領域的專家們，制定了中國首部《EGFR 20外顯子插入突變非小細胞肺癌規范化診療中國專家共識（2023版）》（簡稱《共識》），并發表在重磅肺癌期刊《中國肺癌雜志》上，為各級臨床醫生提供用藥參考，幫助更多患者獲得更有效、更安全的治療方案。

那么究竟EGFR20ins患者究竟該如何治療？全球腫瘤醫生網將《共識》中的重要內容總結如下，供病友們參考。

專家共識一

EGFR ex20ins突變是EGFR的第三大突變，約占EGFR突變NSCLC患者的12%，其惡性程度高，異質性強（亞型達100多種），且不同插入位點亞型臨床獲益不同，患者預后差，臨床需引起重視。

專家共識二

在NSCLC的個體化精準治療模式下，不同基因檢測方法對EGFR ex20ins突變檢出率存在明顯差異，聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction, PCR）檢測對EGFR ex20ins突變亞型的漏檢率高達50%，二代測序（next-generation sequencing, NGS）幾乎能夠全面覆蓋EGFR ex20ins突變的不同亞型，推薦優先采用NGS作為該基因的檢測手段，同時需積極推動上下級醫院聯動、院內臨理互動，共同推進精準檢測落地。

專家共識三

因目前國內尚無一線治療局部晚期或轉移性EGFR ex20ins突變NSCLC靶向藥物獲批，建議參考無驅動基因晚期NSCLC的一線治療。針對無法耐受或拒絕化療/免疫治療或體力狀況（performance status, PS）評分較差等特殊的患者，一線可選擇莫博賽替尼。

專家共識四

EGFR ex20ins突變局部晚期或轉移性NSCLC患者后線治療，優先推薦莫博賽替尼.

專家共識五

莫博賽替尼的AEs譜與傳統EGFR-TKIs總體相似，最常見的治療相關AEs為胃腸道和皮膚相關，多為1級或2級，可通過積極的支持治療、劑量調整和/或停藥進行管理。

專家共識六

目前有多個針對EGFR ex20ins突變NSCLC一線及后線治療的藥物/新型化合物正在開展臨床研究探索，臨床醫生可持續關注相關循證醫學證據的產出，以共同推動該靶點臨床規范化治療。

針對EGFR20ins，2款新藥已上市！

針對這一難治型靶點，FDA已先后批準了兩款專門針對EGFR20ins的靶向藥上市，值得一提的是，2023年1月，中國的病友們也迎來了首款靶向藥！

美國–Rybrevant（amivantamab-vmjw，代號為JNJ6372）

2021年5月21日，FDA正式批準Rybrevant（amivantamab-vmjw，代號為JNJ6372）上市。這是EGFR外顯子20插入突變肺癌患者的首款靶向療法，是醫學屆對于這部分患者的一項重大進步，具有里程碑式的意義！RYBREVANT是一種針對 EGFR 和 MET 受體的全人雙特異性抗體，抑制腫瘤生長并導致腫瘤細胞死亡。里程碑！FDA重磅宣布：非小細胞肺癌EGFR 20ins首款靶向藥Rybrevant獲批上市

美國–Exkivity (mobocertinib，莫博替尼，代號為TAK-788)

2021年9月16日，FDA正式批準Exkivity上市。這是EGFR外顯子20插入突變肺癌患者的第二款靶向療法，EXKIVITY 是一流的口服酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)，是第一個也是唯一一個獲批的專門針對 EGFR Exon20 插入突變設計的口服療法。剛剛！肺癌EGFR 20ins第二款靶向藥TAK-788獲批上市

中國–莫博賽替尼（TAK-788,安衛力）

值得國內病友們振奮的是，2023年1月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib，Exkivity，代號為TAK-788)用于EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌成年患者。特別值得一提的是，這是國內肺癌患者迎來的首款EGFR外顯子20插入突變的靶向療法，具有里程碑式的意義！同時這款備受患者期待的肺癌新藥也有了響當當的中文大名–安衛力！

疾病控制率高達100%！8款創新藥震撼登場！

除了上面獲批上市的兩款強效藥物，目前國內外在研的EGFR20ins靶向藥物也遍地開花，取得了鼓舞人心的數據，已經有大量患者通過全球腫瘤醫生網成功入組，逆轉病情。

01疾病控制率高達100%！伏美替尼征服EGFR“鉆石”突變

化療、免疫、TAK788治療后均出現耐藥，接受伏美替尼治療后達到部分緩解，腫瘤縮小至少30%！

伏美替尼是我國自主研發的第3代EGFR靶向藥，在2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布的最新研究結果顯示，伏美替尼治療EGFR 20外顯子插入突變晚期NSCLC數據非常驚艷。

截止到截至 2021 年 4 月 30 日，10 名 EGFR 20ins 晚期 NSCLC 患者被納入隊列 1，并接受了240mg（3倍標準治療劑量80mg ）的伏美替尼治療。

結果顯示：所有患者均顯示靶病灶腫瘤縮小，腫瘤平均縮小51.8%，疾病控制率高達100%！

伏美替尼一線治療EGFR 20ins 突變的晚期NSCLC，

此外，總客觀緩解率（ORR）達到60%，這意味著10名患者中有6名病灶縮小了30%以上！

非常值得一提的是，這項研究采用了3倍標準推薦劑量，這種情況下沒有1例患者出現≥3級不良事件，這意味著無論是安全性還是有效性，伏美替尼都完美的征服了EGFR 20外顯子插入突變這種難治型肺癌！

好消息是：伏美替尼治療 EGFR 20 ins非小細胞肺癌Ib 期臨床研究已在國內啟動，目前正在招募患者，已經有大量患者通過全球腫瘤醫生網醫學部（4006667998）成功入組。

02超50%患者腫瘤顯著縮小！強效抗腦轉！舒沃替尼強勢出圈

Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由迪哲（江蘇）醫藥有限公司研發的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。臨床研究證實，這款藥物對約 30 種 EGFR 外顯子 20 插入亞型，無論突變位置如何，都具有抗腫瘤活性！

在 2023 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 年會上公布了代號為WON-KONG6的 2 期、單組、多中心研究的更新的鼓舞人心的數據，這款藥物對于中國非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者中顯示出顯著的臨床活性！

這項研究共入組了97 名晚期EGFR20ins非小細胞肺癌患者，這些患者都是接受過1~4種全身治療（包括靶向、PD-1、抗 VEGF 治療等），并且都是化療出現進展的臨床難治性患者。

結果顯示：Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）在以 300 mg 一次給藥時實現了 60.8%的總客觀緩解率 (ORR)，疾病控制率 (DCR) 高達 87.6%。這意味著近90% 接受 sunvozertinib 治療的患者腫瘤不同程度縮小或穩定，并且在基線時或接受 amivantamab (JNJ6372 Rybrevant) 后有腦轉移的患者也觀察到腫瘤縮小。

更值得一提的是，在螺旋插入患者 (n = 2)的 ORR 高達 100%，DCR 為 100%，近環分類患者(n = 71)的 ORR 為 62.0%，DCR 為 88.7%。在遠環分類 (n = 24) 組中，ORR 為 54.2%，DCR 為 83.3%。

2022年1月31日，美國FDA授予DZD9008突破性療法認定（BTD）：用于含鉑化療期間或之后病情進展、EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR 20 ins）局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

好消息是：舒沃替尼治療 EGFR 20 ins非小細胞肺癌臨床研究已在國內啟動，目前正在招募患者，已經有大量患者通過全球腫瘤醫生網醫學部成功入組。

03疾病控制率高達96.9%！EGFR“鉆石”突變重磅新藥Zipalertinib震撼登場！

Zipalertinib（齊帕勒替尼，代號為 CLN-081/TAS6417）是一款新型的口服EGFR-TKI，具有獨特的吡咯并嘧啶結構，基于其特異性結構，CLN-081對EGFR ex20ins具有選擇特異性親和力，其IC50比（野生型/突變型）>5倍以上。并且初步的臨床數據證實，CLN-081 在經過大量預處理的具有 EGFR 外顯子 20 插入的非小細胞肺癌患者中引起客觀反應令人鼓舞，并且有一定的入腦活性。

近期，《臨床腫瘤學雜志》公布了選擇性 EGFR 抑制劑 CLN-081代號為CLN-081-001 1/2a 期臨床實驗鼓舞人心的數據。（NCT04036682）。

截止到2022 年 5 月 9 日，共有73 名EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20in）的患者入組接受30mg~150mg不同劑量的CLN-081治療。值得一提的是，這些患者都是臨床上經過多種治療后進展的難治性晚期患者。

結果顯示：

在總體人群 (n = 73) 中，該藥物的確認客觀緩解率（ORR）為 38.4%（28名患者，均為部分緩解PR），另外 42 名患者 (57.5%) 病情穩定。疾病控制率高達96.9%！這意味著，73名晚期患者中有3名接受治療后病灶出現不同程度縮小或控制穩定！

值得注意的是，在每天兩次接受 100 mg 藥物治療的 39 名患者中，確認的部分緩解 (PR) 率為 41%，另外 22 名患者（56.4%）病情穩定。

此外，文獻中還分享了2 名腦轉移患者的治療情況，非常振奮人心。

一名69歲的早期肺癌患者手術及化療后復發，存在腦轉移，放射治療后參加了CLN-081的臨床實驗，在接受治療之前，一個無癥狀腦部病變正在生長。接受CLN-0816周期，靶病灶已從從 19 毫米減少到 10 毫米。

04100%患者腫瘤縮小或穩定！國研創新藥PLB1004初戰告捷

PLB1004（安達替尼）是中國原研、具有全球知識產權的新型單苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制劑，可有效且不可逆地靶向外顯子20插入突變，同時還有效針對經典 EGFR 突變 ExDel19、L858R 和 T790M，與野生型 EGFR 相比具有高度選擇性。這款藥物是在保持第三代EGFR TKI藥效優勢的前提下，針對EGFR Ex20插入設計的全新一代EGFR TKI。

近期，PLB-1004 在非小細胞肺癌患者外顯子 20 插入突變的首次人體劑量遞增和擴展研究的中期結果公布，數據非常鼓舞人心！值得一提的是，這項研究是完全在中國進行的，這意味著，國內的肺癌病友將有更多的國研好藥可以選擇！

截至2022 年 7 月 31 日，共有 65 名患者接受了 PLB1004 治療。需要強調的是，這些患者都是既往接受了化療或靶向治療失敗的臨床難治性患者，還有58%的患者存在腦轉移。

結果顯示：

在所有劑量組中，共有 38 名受試者出現 EGFR Ex20ins 突變，其中 29 名受試者劑量≥ 160 mg QD，其中 26 名受試者完成了至少 1 項腫瘤評估。在這26名患者中，確認的客觀緩解率為57.7%（15/26），疾病控制率（DCR）高達100%（26/26）。這意味著超過一半的的晚期患者接受治療后腫瘤顯著縮小30%以上，并且所有的患者腫瘤都達到不同程度的縮小或控制穩定。令人振奮的是，15例達到部分緩解（腫瘤至少縮小30%）受試者中，3例受試者緩解持續時間已超過240天，仍在持續獲益。

此外，這款藥物還具有強大的入腦活性，在8例基線有腦轉移的受試者中，3例達到部分緩解（PR），顱內ORR達到37.5%。

一位幸運的EGFR ex20ins患者接受320mg QD劑量治療后，首次腫瘤評估時腦病灶較基線縮小5mm。

因此，這項初步的研究數據證實， PLB1004安全且耐受性良好，在攜帶 EGFR 外顯子 20 插入突變的 NSCLC 患者中具有良好的抗腫瘤活性。

05FWD1509

FWD1509是一種口服的小分子EGFR不可逆抑制劑，可強效抑制各類EGFR exon20插入突變，并且對EGFR常見突變（19外顯子缺失突變、21外顯子L858R點突變）和耐藥突變（T790M）均有較強抑制活性，同時對野生型EGFR抑制活性較低，具有較好的安全治療窗口。另外，FWD1509能夠高效地透過血腦屏障（BBB），進而為治療EGFR突變型NSCLC的腦轉移提供了可能性。在臨床前研究中，FWD1509可抑制多種EGFR exon20插入突變的肺癌細胞的增殖，展示出良好的安全性、抗腫瘤療效及低遺傳毒性，是非常富有潛力的新一代EGFR TKI。

目前這款藥物正在進行I期研究，評價FWD1509 在晚期非小細胞肺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。

06BEBT109

BEBT-109 是我國自主研發的一種高活性的泛突變型 EGFR 抑制劑，主要用于治療 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌。臨床前及臨床研究顯示 BEBT-109 不僅對 EGFR 常見突變和 T790M 耐藥突變具有高抑制活性，還對 EGFR 20號外顯子插入突變等稀有突變具有高抑制活性。目前 BEBT-109 已處于II期臨床試驗階段，適應癥為 EGFR 20號外顯子插入突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

07JMT-101

JMT101為人源化抗EGFR單克隆抗體，具有自主知識產權，該產品相較于國內外已上市同類產品西妥昔單抗、帕尼單抗等具有親和力更高、免疫原性低、藥效更優的特點。該產品已于2016年5月獲得CFDA臨床批件，現已進入I期臨床研究，擬用于治療非小細胞肺癌，結直腸癌等實體瘤。

08YK-029A

YK-029A是一款國研的第3代EGFR-TKI藥。2022年9月，納入突破性治療藥物，用于未經系統治療的 EGFR 20外顯子插入突變（EGFR ex20ins）晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。

2022年CSCO年會上，YK-029A一線治療EGFR Exon20ins肺癌患者的臨床1期研究（CTR20180350）數據公布。結果顯示：客觀緩解率（ORR）為68.4%，疾病控制率（DCR）高達為94.7%。

我們期待未來，肺癌將有更多的新靶點，新藥物，新選擇，讓肺癌真正成為慢性病，讓更多的患者活過一個又一個五年。

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