2023 WCLC | KRAS突變NSCLC有哪些聯合用藥新方案？

背景：JDQ443是一種結構獨特、選擇性、共價、口服生物活性KRASG12C抑制劑，可將KRASG12C不可逆地固定在非活性的GDP結合狀態。在攜帶KRAS G12C突變的實體瘤患者中，JDQ443已顯示出臨床活性，推薦劑量（RD）為 200 mg BID。在臨床前模型中，與單獨使用KRAS G12C抑制劑相比，JDQ443聯合SHP2抑制劑TNO155抑制KRASG12C能改善單藥的抗腫瘤活性。在此，研究者報告了JDQ443+TNO155在晚期KRAS G12C突變實體腫瘤（包括非小細胞肺癌）患者中的劑量遞增研究初步結果。

方法：KontRASt-01（NCT04699188）是一項Ib/II期、開放標簽、多中心、劑量遞增和擴展的臨床試驗，評估JDQ443單藥或與其他藥物（包括TNO155）聯合應用的抗腫瘤活性。對于JDQ443+TNO155組，劑量遞增的主要目的是評估安全性和耐受性，并確定未來的推薦劑量和方案。劑量擴展的主要目的是根據RECIST v1.1評估初步療效，主要基于整體緩解率。主要納入標準包括：攜帶KRAS G12C突變的晚期實體腫瘤成人患者；既往接受過標準治療；ECOG體能狀態為0-1。JDQ443+TNO155劑量遞增組和部分劑量擴展組，允許先前接受過KRASG12C抑制劑治療。不良事件按照CTCAE v5.0進行分級。

結果：截至2023年2月1日，已有50例患者接受了JDQ443+TNO155的劑量遞增治療。包括非小細胞肺癌（n=24，48%）、結直腸癌（n=19，38%）、胰腺癌（n=3，6%）、膽管癌（n=2，4%）、十二指腸癌（n=1，2%）和卵巢癌（n=1，2%）患者。17例患者曾接受過KRASG12C抑制劑治療。JDQ443連續給藥，TNO155根據2周用藥/1周休藥（2/1）或連續給藥的方案進行給藥。共探索了六種JDQ443+TNO155的方案：200 mg QD + 20 mg QD 2/1（n=12）；200 mg BID + 10 mg BID 2/1（n=15）；200 mg BID + 15 mg BID 2/1（n=4）；100 mg BID + 20 mg BID 2/1（n=6）；200 mg BID + 20 mg BID 2/1（n=9）；以及200 mg BID + 10 mg BID（n=4）。中位治療持續時間為18.0（1.1-63.0）周。44例患者出現了與治療相關的不良事件（TRAEs），其中18例患者出現了3-4級的TRAEs。

沒有發生5級TRAEs。最常見的TRAEs（所有級別；3-4級）中，發生率≥15%的有周圍水腫（38%；0%）、中性粒細胞減少（30%；14%）、血小板減少（28%；8%）、腹瀉（26%；2%）、貧血（24%；8%）和疲勞（18%；0%）。在NSCLC、膽管癌、十二指腸癌和卵巢癌患者中觀察到了確證療效。值得注意的是，在12例先前接受KRASG12C抑制劑治療且可評估療效的NSCLC患者中，4例（33.3%）出現了確證應答，疾病控制率為66.7%（8/12）。未達到最大耐受劑量（MTD）；JDQ443 200 mg BID + TNO155 10 mg BID 2/1被選擇作為進一步評估的推薦劑量。可用的生物標志物數據在未來將會報道。

結論：JDQ443+TNO155在耐受性方面表現良好，主要毒副作用包括水腫、細胞減少和疲勞。MTD未達到；根據安全性、藥代動力學和療效的綜合考慮，選擇了進一步評估的推薦劑量。觀察到初步的抗腫瘤活性，包括在先前接受KRASG12C抑制劑治療的非小細胞肺癌患者中。劑量擴展研究正在進行中。

背景：Sotorasib是首個口服、不可逆的KRAS G12C抑制劑，在已接受治療的KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，顯示出較多西他賽（HR=0.66；p=0.0017）更好的無進展生存期（PFS）改善。Sotorasib與卡鉑聯合應用在小鼠模型中顯示出增強的抗腫瘤療效。在此研究者報道了首項評估Sotorasib與卡鉑和培美曲塞聯合應用的安全性和療效的1b期全球研究CodeBreaK 101亞組F的結果。

方法：在這項劑量探索和擴展研究中，KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者接受Sotorasib 960mg/天+培美曲塞500 mg/m2 IV Q3W+卡鉑AUC 5 IV Q3W（最多4個周期）。培美曲塞和Sotorasib的使用將持續到出現疾病進展、對研究藥物不耐受、撤回同意或研究結束。對于劑量探索研究（A組劑量水平1），患者在之前接受過抗PD-(L)1和/或鉑類聯合化療，或拒絕標準治療。對于劑量擴展研究，A1組患者未曾接受抗PD-(L)1或鉑類化療；A2組患者曾接受過抗PD-1單藥治療、鉑類聯合化療或新輔助/輔助化療。主要研究終點包括劑量限制性毒性、治療緊急不良事件和與治療相關的不良事件（TRAEs）。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、基于RECIST 1.1評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。對劑量探索/擴展的數據進行了匯總，并按局部晚期/轉移性病例的既往治療情況進行了分析（未接受過治療和接受過治療的亞組）。

結果：截至2023年2月3日，共有30例患者（中位年齡67歲；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了Sotorasib與卡鉑和培美曲塞的聯合治療；其中19例患者為初次治療，11例患者在局部晚期/轉移性階段接受過一線治療。29例（97%）患者發生治療相關不良事件（TRAEs），其中19例（63%）為3-4級（詳見表格）。最常見的3-4級TRAEs包括中性粒細胞減少（9名患者[30%]）、貧血和血小板減少（各5名患者[17%]）。沒有發生致命的不良事件。在一線治療中，ORR（確證+未確證）為73%（95% CI：45，92），DCR為100%（詳見表格）。在二線治療中，ORR為55%（95% CI：23，83）。在所有確認的緩解患者中，中位DOR尚不可估計。PFS和OS的數據尚不成熟。

結論：Sotorasib、培美曲塞和卡鉑的聯合應用在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中顯示出良好的臨床活性，無論是在一線治療還是二線治療中。該聯合治療方案安全可耐受，且3-4級TRAEs的發生率與其他鉑類雙藥聯合治療方案相當。

背景：Ceralasertib（AZD6738）是一種選擇性、強效的共濟失調毛細血管擴張癥和Rad3相關（ATR）激酶抑制劑。Ceralasertib治療癌細胞會導致DNA損傷，并且未修復的基因組損傷會形成微核細胞，激活干擾素調節因子和核酸識別分子的上調模式，這與放射治療相似。微核易破裂，將DNA暴露在細胞質中，導致cGAS定位到微核染色質上。cGAS 的激活會上調包括 PD-L1 在內的 IFN 刺激基因，并促使 T、DC 和 NK 細胞浸潤，從而創造出更有利的微環境，這種微環境可以通過免疫檢查點抑制劑（ICB）來實現。DNA 損傷未修復的RAS 轉化細胞可通過有絲分裂，并且微核在這些細胞中大量存在。致癌的 RAS 可激活 ATR，這表明ATR的激活限制了基因組損傷未修復的RAS突變細胞基因組的不穩定性，并限制其進入有絲分裂。因此，RAS突變體可能對Ceralasertib和度伐利尤單抗聯合治療更為敏感。

方法：國家肺癌臨床試驗矩陣（NLMT）（NCT02664935）采用貝葉斯自適應設計在分子定義的隊列中篩選靶向藥物的活性信號。Ceralasertib與度伐利尤單抗聯合應用于NLMT的J組，J1組（RAS突變）和NAJ組（RAS野生型）。度伐利尤單抗 在第1天靜脈注射1500mg，Ceralasertib 在每個28天周期的第15-28天口服240mg BD。預先確定的臨床相關結果包括經確認的客觀緩解率（ORR），24周持久臨床獲益率(DCBR)，中位無進展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）。研究者報告了經貝葉斯（貝塔二項式）估計的ORR和DCBR，包括95%可信區間（CrI），以及mPFS和mOS的中位事件發生時間（指數逆伽馬）。每個隊列的目標招募人數為30例，這種新方法只需招募較少的患者就能提供有意義的證據，并揭示具有進一步研究潛力的藥物-生物標志物組合。

結果：招募期為2020年7月2日至2021年10月28日。在KRAS突變和野生型組中，STK11、PI3K通路和細胞周期基因的共突變頻率相似。兩個隊列中僅有1例ATM突變NSCLC。共招募了20例KRAS突變患者，所有患者均可評估療效。其中18例患者接受過ICB治療。這些接受過ICB治療的患者的DCBR為41.8%（CrI 21.5 – 64.3%），ORR為13.8%，mPFS為5.95個月，mOS為30.9個月。13例接受過ICB治療的KRAS野生型患者可評估療效：DCBR為32.6%（CrI 12.8，58.1），ORR為4.8%，mPFS為3.9個月，mOS為13.2個月。在這兩個隊列中，均有7例未接受過ICB治療的患者可評估療效：這一部分患者的療效與之前接受過ICB治療的患者沒有明顯差異。未檢測到任何關于度伐利尤單抗或ceralasertib新的安全信號。

結論：這些數據為ceralasertib/度伐利尤單抗聯合治療ICB預處理的NSCLC提供了進一步的支持。在預先分層的RAS突變患者中，這些結果尤其令人鼓舞，并且此前尚未報道。確定對ceralasertib/度伐利尤單抗聯合治療產生反應或耐藥性的免疫和分子基礎是轉化研究的當務之急。