來蘇之望，立足循證，PD-(L)1抑制劑+貝伐珠單抗書寫中晚期肝癌治療新篇章

索拉非尼的獲批開啟了晚期HCC治療的新時代，隨后多種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）以及PD-(L)1抑制劑的誕生極大地豐富了治療選擇。但令人遺憾的是，鮮有TKI或PD-(L)1抑制劑單藥能在對比索拉非尼的非劣效研究中取得成功³。因此，研究者們開始嘗試通過PD-(L)1抑制劑聯合策略進一步提高療效，改善晚期HCC患者生存獲益。

IMbrave150研究證實，相較索拉非尼，“T+A”方案一線治療可顯著改善晚期HCC的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）^4,5。該研究的成功，不僅開啟PD-(L)1抑制劑聯合貝伐珠單抗在晚期HCC治療中的“征程”，也為后續相關研究探索提供了有利依據。

由于我國HCC多經“乙肝-肝硬化-HCC”路徑發展而來，與歐美等國HCC病因存在差異，海外臨床實踐經驗無法“生搬硬套”至國內。因此ORIENT-32研究更加聚焦中國HCC人群。該研究入組了超90%的乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，且基線特征貼合中國臨床實踐⁶。發表于《The Lancet Oncology》的ORIENT-32研究結果表明，相較索拉非尼，“雙達”方案一線治療HCC患者可顯著改善獨立影像學審查委員會（IRRC）評估的PFS（HR=0.56，P＜0.0001）及OS（HR=0.57，P＜0.0001）⁶。基于ORIENT-32研究結果，《原發性肝癌診療指南（2022年版）》⁷、《中國臨床腫瘤學會（CSOC）原發性肝癌診療指南》⁸以及《中國腫瘤整合診療指南—肝癌》⁹均推薦“雙達”方案用于晚期HCC一線治療。此外，信迪利單抗一線治療既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性HCC適應證入選《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》，使信迪利單抗成為今年唯一入選HCC一線治療醫保的PD-1抑制劑¹⁰。

圖1. ORIENT-32研究中療效可評估患者的緩解情況

IMbrave150研究和ORIENT-32研究的成功，夯實了PD-(L)1抑制劑+貝伐珠單抗在HCC一線治療中的應用。而近期刊發于《JAMA oncology》的綜述也指出，對于無PD-(L)1抑制劑治療禁忌癥的晚期HCC患者，多部國際指南如時隔五年更新的美國AASLD指南，都在治療路徑中推薦免疫檢查點抑制劑+貝伐珠單抗是晚期一線治療首選¹。此外，該綜述指出，在ESMO-MCBS評分標準（分級越高，療效越好）下，兩款PD-(L)1抑制劑+貝伐珠單抗方案均獲得了ESMO-MCBS最高評分（5分），可為晚期HCC患者帶來了實質性的臨床獲益¹。

圖2 《 AASLD 肝細胞癌預防、診斷及治療臨床指南》中系統治療路徑

手術切除是HCC患者獲得長期生存的重要手段，但由于我國多數患者初診時已為中晚期，無法進行手術切除。而以PD-(L)1抑制劑為代表的系統治療的發展，不僅改善了晚期HCC患者的生存獲益，也為部分不可手術HCC患者帶來了新希望——轉化治療使不可切除患者再獲手術機會，并通過手術切除實現長期生存。《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》等多部共識均推薦PD-(L)1抑制劑聯合治療方案用于轉化治療^11-13。同時，研究者正積極探索PD-(L)1抑制劑+貝伐珠單抗、PD-(L)1抑制劑+TKI以及系統+局部治療等不同轉化治療方案的潛力，以改善不可切除患者的長期生存獲益。

由樊嘉院士牽頭的CUSP研究納入了30例未經治、潛在可切除的BCLC-B期HCC患者，其中有25例超過up-to-7標準，均接受了“雙達”方案治療。經過15.3個月的中位隨訪，患者的客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為26.7%和90.0%。從開始治療到完成肝切除術的中位時間為4.3個月，17例患者（56.7%）符合預先設定的肝切除標準并接受了肝切除術，中位無事件生存期（EFS）為13.8個月（95%CI，10.3-17.3）。此外，有2例患者取得了病理完全緩解（pCR）¹⁴。雖然臨床仍缺乏大樣本、前瞻性、高證據級別的轉化研究，但CUSP研究初步證實了“雙達”方案在轉化治療中的潛力。

除聯合貝伐珠單抗外，邢寶才教授團隊開展的一項單臂、單中心、開放標簽Ⅱ期研究，探索了信迪利單抗+侖伐替尼作為轉化治療的療效及安全性。該研究結果顯示，該方案的ORR為38%，轉化率為34%，提示信迪利單抗+侖伐替尼是不可切除HCC患者的轉化治療潛在方案¹⁵。此外，宋天強教授團隊回顧性分析、探索了PD-1抑制劑+侖伐替尼+經肝動脈療法作為轉化治療的療效。該回顧性分析顯示，該方案的ORR達67.7%（RECIST v1.1），轉化率為40.5%，6個月DFS率為93%¹⁶。

值得關注的是，研究者雖已開展了多項PD-(L)1抑制劑聯合治療的轉化研究，但不同轉化研究的評估指標各異，且成功率參差不齊。未來應進一步開展大樣本研究，以驗證以PD-(L)1抑制劑為基礎的轉化治療方案的療效以及應用前景。

由于患者術前可能已存在微小播散灶等，約70%患者在術后5年內出現腫瘤復發，影響HCC患者術后長期生存¹⁷。因此臨床亟需行之有效的輔助治療方案，以降低術后復發率，提高患者長期獲益。既往，國內指南雖推薦抗病毒藥物、介入治療以及中藥制劑等用于術后高危復發患者，但除抗病毒藥物外，其他治療尚缺乏強有力的循證醫學證據充分支持⁸。索拉非尼雖然在HCC一線治療中表現出良好的療效，但作為輔助治療其收效甚微。隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究STROM研究顯示，相較于安慰劑，索拉非尼未能改善手術或消融術后HCC患者的無復發生存期（RFS）¹⁸。

隨著PD-(L)1抑制劑+貝伐珠單抗在HCC一線治療中的療效被確證，該方案逐漸嘗試拓展其應用范圍，IMbrave050研究的出現開啟了輔助治療新篇章。IMbrave050研究結果顯示，相較于主動監測，“T+A”方案輔助治療可改善獨立審查機構（IRF）評估的RFS（P=0.012），降低患者腫瘤復發風險28%，兩組的12個月RFS率分別為78%和65%¹⁹。基于該研究結果，海外指南《AASLD肝細胞癌預防、診斷及治療臨床指南》²推薦肝切除術后或局部消融術后具有高復發風險的患者采用以免疫檢查點抑制劑為基礎的輔助治療方案。國內共識《肝癌術后輔助治療中國專家共識（2023版）》指出¹⁷：在肝癌術后靶向藥物和免疫檢查點抑制劑輔助治療方面，除IMbrave050方案外，目前尚無其他高級別循證醫學證據支持的推薦方案；現有的研究證據顯示：靶向藥物、免疫檢查點抑制劑單藥或聯合應用，有望改善合并高危復發因素HCC患者的預后。

此外，該共識指出，藥物的不良反應是影響患者輔助治療依從性的重要因素。因此，輔助治療方案選擇時應考慮方案的安全性。IMbrave050研究結果顯示，“T+A”方案安全可控，具有良好的耐受性¹⁹。PD-(L)1抑制劑+貝伐珠單抗已重塑了晚期HCC一線治療的格局，并在輔助治療中展現出了令人欣喜的療效，期待IMbrave050研究OS結果的公布，進一步夯實以免疫檢查點抑制劑+貝伐珠單抗為基礎的輔助治療策略。

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