自主創新，后來居上，SHR-A1811抗HER2賽道多維發力

2020年，乳腺癌已經成為了中國女性第一大惡性腫瘤，新發病例42萬¹，且發病率仍在逐年增加。HER2在乳腺癌發病機制中起到重要作用，HER2陽性（IHC 3+和IHC 2+且ISH+）和低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的乳腺癌是構成乳腺癌疾病負擔最主要的類型，分別占全部類型乳腺癌患者的15%-20%和45%-55%²。ADC藥物DS-8201的問世，為HER2陽性和低表達乳腺癌患者的后線治療提供了新選擇，但仍存在包括間質性肺病在內的毒副作用。

ADC分子的性質由各個組分部分共同決定，單克隆抗體、連接子、有效載荷、結合位點、偶聯類型和所設定藥物的DAR，不同組合產生的ADC產物會具有物理化學上的異質性，該異質性可能會影響其穩定性、藥代動力學和清除率，從而對ADC藥物的整體安全性和有效性產生影響。SHR-A1811是恒瑞醫藥在DS-8201基礎上自主研發的抗HER2 ADC，藥物結構方面在DS-8201的有效載荷與連接子臨近處引入一個環丙基，形成有效載荷的空間位阻，使得酶切后的穿膜性和殺傷性增強、半衰期降低、清除效率提高；同時優化抗體藥物偶聯比（DAR），有望實現安全優效的設計目的。

SHR-A1811具有高滲透性的有效荷載，優選的DAR值，強大的腫瘤殺傷效率和更好的臨床安全性，在同類的ADC產品中顯示出了良好的潛力。

隨著我國科研水平不斷地提高，基于中國人群的HER2陽性或低表達乳腺癌靶向治療研究逐漸增多，為中國乳腺癌患者帶來更貼個體化的臨床數據，進一步改善其臨床獲益。在本次2023年AACR會議上公布的針對我國自主研發的SHR-A1811進行的全球多中心Ⅰ期臨床試驗，納入了263名平均三線治療的HER2陽性或突變的實體瘤晚期患者，接受了至少一劑SHR-A1811。結果顯示，對于HER2表達的實體瘤患者（包括HER2陽性乳腺癌、HER2低表達乳腺癌、尿路上皮癌、結直腸癌、胃癌、膽管癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、頭頸鱗癌），SHR-A1811治療的整體緩解率（ORR）為53.6%，其中ORR在HER2陽性和低表達乳腺癌晚期患者中分別達到76.9%和49.4%。同時，SHR-A1811在所有患者中表現出良好的安全性和耐受性，間質性肺炎發生率僅為3.0%，而DS-8201在DB-01及DB-03中的發生率達到13.6%和15.0%^3,4。

以上數據證實，SHR-A1811憑借優化結構，在既往接受過治療的晚期實體腫瘤患者中表現出良好的腫瘤緩解作用，未受HER2表達水平和癌種限制，同時具有超出預期的良好安全性，初步展現了同類最優（BIC）潛力，對推進多癌種的抗HER2治療具有里程碑的意義。

目前SHR-A1811與乳腺癌相關的Ⅲ期隨機對照研究也正在有序推進，未來有望提供更長期的大樣本研究數據。同時基于HER2的廣譜抗癌潛力，SHR-A1811僅在今年一季度就有3項潛力適應證被納入突破性治療品種，包括治療HER2低表達/陽性的復發或轉移性乳腺癌、既往含鉑化療失敗的HER2突變的晚期非小細胞肺癌，未來有望審批加速⁵。即將在西班牙馬德里召開的2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會，將于當地時間10月23日的Mini Oral Session專場公布SHR-A1811針對非乳腺癌實體瘤的Ⅰ期臨床結果（摘要號：656MO），展現其在其他癌種上的治療潛力。同專場還將首次披露恒瑞另一款靶向人表皮生長因子受體3（HER3）的 ADC藥物——SHR-A2009在實體瘤中的臨床數據（摘要號：658MO）⁶。

目前恒瑞為國內擁有ADC管線最多的藥企，有超過22款的ADC研發管線，累計8款產品進入臨床階段。我們期待更多具有國產自主知識產權的創新藥物問世，為患者提供國際水平的治療，同時降低其經濟負擔，惠及更多乳腺癌在內的HER2表達或突變實體瘤患者，助力《健康中國2030規劃綱要》的目標達成。

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