2023 WCLC | 治療小細胞肺癌的特異性雙抗與抗體偶聯藥物新突破

研究背景

抑制性Notch配體DLL3高度表達于小細胞肺癌（SCLC）和神經內分泌癌（NECs）的細胞表面，是一種有前景的藥物靶點。BI 764532 是一種 DLL3/CD3 雙特異性抗體，在DLL3+細胞和異種移植模型中顯示出強大的臨床前抗腫瘤活性。NCT04429087是一項Ⅰ期、首次人體、開放標簽、劑量遞增試驗，入組標準為局部晚期/轉移性DLL3+（中心確認）SCLC、NEC或任何其他來源的小細胞癌（歸類為NEC）或大細胞NEC的成人患者。該研究旨在評估BI 764532治療該類患者的療效和安全性。

研究方法

BI 764532 采用三種不同的方案靜脈給藥：方案 A（固定劑量靜脈注射，q3w）；方案 B1（固定劑量靜脈注射，qw）；方案 B2（階梯劑量，后改為固定劑量）。治療持續到疾病進展、毒性不耐受、其他退出標準或最長治療時間（36個月）。研究的主要終點為根據最大耐受劑量（MTD）評估期間出現的劑量限制性毒性（DLT），所確定的BI 764532的MTD和/或推薦擴大劑量。次要終點包括安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學以及基于研究者審查的初步療效（RECIST v1.1）。

研究結果

截至2022年12月28日，90例患者接受了≥1個劑量的BI 764532（方案A：24人，8個劑量水平；方案B1：10人，3個劑量水平；方案B2：56人，6個劑量水平；起始劑量：0.03 μg/kg）。使用方案 A 的1例患者出現了 DLT（3 級精神錯亂），使用方案B2的4例患者出現了 DLTs [ 4級細胞因子釋放綜合征（CRS）；3級CRS；3級神經系統紊亂；2級輸液相關反應 ]。由于尚未達到MTD，劑量遞增仍在進行中。

共有 47 例 SCLC 患者接受了治療；13例患者的治療仍在進行中。SCLC患者中，51%為女性，中位年齡為60歲（32-78歲）；體能狀態評分（ECOG-PS）為0和1的患者比例分別為23%和77%；53%的患者既往接受過PD-1/PD-L1治療；77%的患者既往接受過≥2種治療。中位治療時間為 43 天（14-43 天）。

總體而言，最常見的治療相關不良事件（任何/≥3級）為CRS（53/2%）；氣喘（26/2%）；淋巴細胞減少（21/19%）；惡心（17/0%）；發熱（17/0%）；天冬氨酸氨基轉氨酶升高（15/2%）。CRS可通過支持性護理、皮質類固醇、抗IL-6R抗體和階梯劑量給藥（B2）來控制。

在所有治療方案和劑量水平中，有34例過度預治療SCLC患者（治療方案A/治療方案B1/治療方案B2：n=10/3/21）的腫瘤反應數據。在接受≥目標劑量BI 764532治療的患者（24例）中，所有治療方案的總緩解率為33%（全部為部分緩解）。疾病控制率為 66%。

研究結論

BI 764532顯示出臨床可控制的耐受性，且迄今為止的給藥劑量尚未達到MTD。在接受過度預治療的 SCLC 患者中觀察到了良好的療效。該研究仍在進行中，最新數據將持續更新。

研究背景

B7同系物3（B7-H3），是一種跨膜免疫調節蛋白，過度表達于多種腫瘤，包括SCLC。65%的SCLC患者體內有中度到高度的B7-H3表達。Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）是一種新型B7-H3靶向抗體偶聯藥物，利用臨床驗證的deruxtecan（DXd）技術，具有血漿穩定的連接體和強效的拓撲異構酶I抑制劑有效載荷，可增強選擇性腫瘤細胞死亡并減少有效載荷的全身暴露。

研究者對既往接受過度預治療的晚期實體瘤患者進行了一項I/II 期試驗，評估 I-DXd治療的療效。在此，研究者對接受 I-DXd 治療的 SCLC 患者進行了中位 11.7 個月的隨訪分析，包括緩解率，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），以及基于B7-H3表達與療效相關性的分析。

研究方法

該I/II期試驗納入了未經B7-H3表達篩選的過度預治療晚期實體瘤患者，亞組分析主要針對該試驗第一階段的SCLC亞組，對接受4.8至16.0 mg/kg劑量I-DXd治療的SCLC患者進行療效和安全性分析。

研究結果

截止2023年1月31日，21例SCLC患者的安全性、療效、PFS和OS均可評估。2例患者的治療仍在進行中。患者既往接受治療線數的中位數為2線（1-9線）；大多數患者接受了鉑基化療和免疫治療。安全性與之前的報告一致。

11例患者獲得了確診客觀緩解（52%；1例完全緩解和10例部分緩解），中位緩解持續時間為5.9個月（95% CI，2.8 – 7.5個月）。中位 PFS 為 5.8 個月（95% CI，3.9 – 8.1個月），中位 OS 為 9.9 個月（5.8個月 – NR）。

16例患者可進行B7-H3分析評估（數據截止日期為2022年6月30日）。在所有可評估的患者中，B7-H3的表達水平為中度至高度。最佳總體緩解或腫瘤縮小情況與B7-H3陽性或強度之間無相關性趨勢，但這些結果需要更大的樣本量來證實。B7-H3表達與療效的相關性的最新分析結果將在大會上公布。

研究結論

I-DXd在大量預處理SCLC患者亞組中表現出了強大而持久的療效，且耐受性良好，毒性反應在可控范圍內。一項針對二線或三線廣泛期SCLC患者的II期研究（NCT05280470）目前正在進行中。

參考文獻：

1. M. Wermke, et al. Phase I Dose Escalation Trial Of The DLL3/CD3 Igg-Like T Cell Engager BI 764532 In Patients with DLL3+ Tumors: Focus on SCLC. WCLC 2023 OA01.05.

2. M. Johnson, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. WCLC 2023 OA05.05.