在非小細胞肺癌這個肺癌亞型里，大概3%-5%的患者存在ALK基因融合突變，在過去十年時間里，對于ALK基因融合突變的靶向藥進展很快。很多患者受益于ALK靶向藥的治療，ALK基因融合突變也被稱之為“鉆石突變”。

與大多數靶向藥的治療困境類似，絕大多數患者在靶向治療后會出現耐藥，病情從緩解到再次復發。ALK靶向藥的耐藥原因包含ALK點突變、ALK基因拷貝數增加，或者激活其他癌基因繞過靶向藥的作用通路，或者是轉化為小細胞肺癌。如果是轉化為小細胞肺癌，則一般是通過小細胞肺癌的標準治療方法，也就是依托泊苷聯合順鉑，但如果小細胞肺癌治療的效果很好，患者再次出現耐藥后還能用ALK的靶向藥嗎？下面這個案例給出我們一些啟發，那就是我們可以看出癌細胞是怎么玩起來“捉貓貓”的游戲。

一、41歲年輕肺癌患者屢敗屢戰的故事

2010年3月，一名無吸煙史的41歲男性因為上腹部疼痛接受體檢，超聲心動圖顯示大量的心包積液，醫生進行緊急心包穿刺，最后通過CT影像學檢查證實為多發轉移性肺腺癌，已經出現了遠處轉移。這個才41歲的年輕人無手術治療機會。

患者最初確診病情時的影像學檢查結果

患者隨后接受了4個療程的化療，化療用藥為順鉑聯合培美曲塞。病情進展之后的二線治療是S-1方案，三線治療用藥為氨柔比星，四線治療藥物為多西紫杉醇。在屢次用藥之后病情總是會再次進展。

2012年1月，對肺右上葉原發病灶進行活檢，免疫組化和熒光原位雜交（FISH）都顯示為ALK基因融合突變，藥物治療方案改為每次300毫克的阿來替尼（那個時候藥物劑量還沒確定一個標準，所以是300毫克），每次用藥兩次。不得不說靶向藥的效果是立竿見影的，患者的腫瘤病灶很快縮小達到了部分緩解，單獨阿來替尼這個藥物治療就用了4年。

患者使用阿來替尼耐藥后再挑戰

4年之后轉移灶還老老實實的，但是原發腫瘤病灶出現了進展。再次活檢的組織學分析顯示為混合型小細胞肺癌，也就是癌細胞通過向小細胞肺癌轉化來對靶向藥耐藥。臨床醫生給患者使用了順鉑聯合伊立替康作為第六線的治療方案，氨柔比星作為第七線治療方案，腫瘤病灶縮小達到了部分緩解。但是血液的相關腫瘤標志物出現了升高，最后影像學檢查證實了原發病灶增大，同時還有多發性腦轉移病灶的進展。

由于腦部病灶不是很好取樣，醫生對患者的原發病灶再次穿刺活檢，檢查結果顯示仍是腺癌，不過小細胞肺癌的成分消失了。于是醫生再次給患者使用靶向藥阿來替尼，腫瘤標志物CEA快速下降，由于阿來替尼具有比較不錯的入腦能力，這個患者的腦部病灶也獲得了控制，甚至是不需要腦部放療或手術。

治療期間腫瘤標志物的變化情況

二、討論和啟示

上面這個案例是一篇發布在2022年的研究文獻，后面患者的治療過程研究者沒再次表述，但這個患者的整個治療是比較讓人心疼的，可以說是屢次耐藥后進展，又屢次向希望發起沖鋒。也就是說他的抗癌歷程的每一步都不是那么容易的，這也是我們首先想跟大家分享的第一個觀點，那就是堅持、再堅持。晚期惡性腫瘤沒有一個治療方法可以達到一勞永逸的。中間可能涉及到多種耐藥過程，甚至患者要接受多次穿刺活檢，不斷調整治療用藥方案。

另外一個思路是肺腺癌靶向治療后轉化為小細胞肺癌，這可能并不是意味著靶向藥永久無效了，因為癌細胞可能會跟我們玩捉貓貓，它們究竟會向那個方向進化轉變，其實都是說不清的。也許我們可以再次從靶向藥治療里獲益。腫瘤本質上是進化的一種產物。而我們使用藥物治療也需要具備“進化的思維”。

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參考文獻：

Akira Yamagata, et al., Alectinib re-challenge in small cell lung cancer transformation after chemotherapy failure in a patient with ALK-positive lung cancer: A case report, Respir Med Case Rep. 2021 Jun 1;

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