立足循證，優化實踐｜從JAMA Oncolog（IF：28.4）綜述看靶免聯合模式如何開啟HCC治療新征程

以“T+A”方案為代表的免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物的聯合方案徹底改變了晚期HCC的治療格局。早在2020年，“T+A”方案的關鍵臨床III期IMbrave150研究獲得成功，“T+A”方案成為首個有效延長晚期HCC患者生存的靶免聯合方案，HCC治療邁入靶免聯合治療的新時代。此后，“T+A”方案陸續被國內外肝癌診療指南（包括美國肝病研究協會[AASLD]、美國臨床腫瘤學會[ASCO]、美國國立綜合癌癥網絡[NCCN]、美國胃腸病協會[AGA]、歐洲腫瘤內科學會[ESMO]、歐洲肝臟研究學會[EASL]以及中國原發性肝癌診療指南等）推薦用于晚期HCC的一線標準治療¹。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗具有協同增效的機制，既可以改善免疫微環境，又可促進免疫活性細胞功能正常化，抗血管內皮生長因子（VEGF）治療可以使腫瘤血管結構正常化，增加了T細胞在腫瘤內的浸潤^2,3，而阿替利珠單抗作為PD-L1抑制劑，可激活T細胞，并通過T細胞介導的腫瘤細胞毒效應，發揮腫瘤細胞殺傷作用，兩藥的聯合具有協同作用，可創造有利的免疫微環境，激發免疫系統消除腫瘤，發揮“1+1＞2”的效果。

隨著國內外學者的不斷探索，靶免聯合治療相關研究飛速發展，涌現出大量高質量的臨床循證醫學證據。

日前，一篇刊發于《JAMA oncology》的綜述表示，在晚期HCC一線治療中， “T+A”方案是優選手段，同時也是獲得歐洲腫瘤學會臨床獲益程度量表（ESMO-MCBS）最高評分（為5分*）的治療方法之一，可為患者帶來明顯的臨床獲益。

在這篇綜述中，研究者對HCC的現有證據和主要科學學會制定的HCC管理指南的建議進行了批判性分析，旨在整合已發表指南的建議，補充新數據來指導臨床決策。

圖1 晚期HCC的治療

表1 晚期HCC治療的科學學會指南推薦

（*ESMO-MCBS評分范圍從1到5，得分為4或5表示臨床獲益顯著，3表示中等，1或2表示低程度）

對于沒有免疫治療禁忌證的HCC患者，一線治療首選“T+A”方案。對于可能禁忌使用貝伐珠單抗的高風險胃腸道出血患者，可使用tremelimumab+度伐利尤單抗作為“T+A”方案的替代方案。對于有免疫治療禁忌證的患者，一線治療可選抗血管生成靶向藥物。

在一線治療采用“T+A”方案后，根據專家共識建議使用多靶點TKIs；在一線治療采用tremelimumab+度伐利尤單抗治療后（該方案剛發表不久，尚未納入多數指南），沒有明確的建議；在一線采用索拉非尼或侖伐替尼后，指南二線支持使用卡博替尼、瑞戈非尼或雷莫西尤單抗（AFP＞400 ng/mL）作為首選。AASLD、ASCO、NCCN、和AGA指南也將免疫治療作為一線治療時不含免疫治療的患者的二線治療，盡管這方面的高水平證據有限。ASCO和AGA指南考慮將“T+A”方案作為一線使用TKI治療進展后的HCC患者的二線治療。

在薈萃分析中，研究者納入了多項試驗的2397例患者，比較了不同靶免聯合方案與索拉非尼的治療結局。可以看到，與索拉非尼相比，以“T+A”方案為代表的靶免聯合方案的疾病進展風險顯著降低。在分析不同方案的安全性時，研究者使用指南的標準治療“T+A”方案作為比較對象，結果顯示，與多種靶免/靶向治療方案相比，“T+A”方案的治療相關不良事件（TRAEs）風險明顯更低，嚴重TRAEs的相對風險（RR）也更低。

綜上所述，“T+A”方案是HCC一線治療的首選；小分子TKI是存在免疫治療禁忌證患者的替代選擇。tremelimumab聯合度伐利尤單抗的抗腫瘤作用及其目標人群（有胃腸道出血風險的患者）仍有待進一步確定。該報道有助于臨床醫生做出治療決策，并指導其應對快速發展和復雜的治療環境。

除了晚期HCC患者的治療，靶免聯合方案還常常用于圍手術期患者的治療。近年來，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成靶向藥物治療除了在晚期HCC治療方面顯示出較高的有效率，顯著延長了患者的生存期，也為序貫外科根治性手術提供了可能。

IMbrave150研究證實^4,5：“T+A”方案一線治療的完全緩解（CR）率高達8%，部分患者有機會達到臨床治愈。其中，腫瘤緩解與“T+A”方案治療預后成正相關，對于ITT人群，中位總生存期（mOS）達19.2個月，RECIST1.1評估的客觀緩解率（ORR）30%，“T+A”方案高效縮瘤，助力手術。此外，研究還顯示“T+A”方案耐受性好，對肝功能影響較小，使患者報告生活質量和肝功能惡化的時間明顯延遲，治療期間能維持良好的肝功能，為根治性治療提供機會，并保障手術安全。

基于協同增效的作用機制、高效縮瘤、以及肝功能維持等優勢，《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》、《基于免疫聯合靶向方案的晚期肝細胞癌轉化治療中國專家共識（2021版）》均推薦“T+A”方案作為HCC的轉化治療方案^3,6。

另外，HCC術后復發是影響患者術后長期生存的重要因素。目前，以靶向藥物、免疫檢查點抑制劑為代表的系統抗腫瘤治療或聯合應用的輔助治療策略正在積極探索中。已有數據（IMbrave050研究）表明⁷，與最佳支持治療相比，HCC患者在切除或消融后接受“T+A”方案輔助治療的無復發生存期更長，這是早期HCC治療的一個重大突破。

我國中晚期HCC患者基數龐大，病情復雜，預后較差，改善患者治療結局是目前肝臟腫瘤學界迫切想要解決的難題，也是《“健康中國2030”規劃綱要》減低重大疾病死亡率的主攻方向。新治療模式的興起為中晚期HCC治療開辟了更多探索方向，特別是近來靶免聯合模式展現出了令人鼓舞的成果；展望未來，靶免聯合方案，或疊加其他適用的局部治療有望形成進一步的立體治療方案，從而使更多患者收獲長期生存。

參考文獻：

1. Cappuyns S, et al. JAMA Oncol. 2023;10.1001/jamaoncol.2023.2677.

2. 蔣經柱,等.中國腫瘤外科雜志.2022(2):120-126.

3. 中華預防醫學會肝膽胰疾病預防與控制專業委員會, 等.中華肝膽外科雜志,2021,27(4):241-251.

4. Kudo M, et al. 2021 ESMO #932P.

5. Ducreux M, et al. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 4071)

6. 中國抗癌協會肝癌專業委員會轉化治療協作組.中國實用外科雜志,2021,41(6):618-632.

7. Chow P, et al. 2023 AACR. Abstract CT003.

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