這種新型抗癌藥療效不錯，但要注意這幾種副作用

乳腺癌的治療藥物品種越來越多，就靶向藥來說，目前有以下幾類：抗HER-2靶向藥（大分子抗體、小分子TKI以及ADC）、CDK4/6抑制劑、HADC抑制劑、mTOR抑制劑等。今天來討論CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）

研究已確定CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在激素受體陽性晚期乳腺癌中的地位與作用，但不同類別的CDK4/6抑制劑作用機制、適應癥、用法用量、不良反應等并不完全一致，應根據臨床研究的納入人群、患者的具體情況合理選擇CDK4/6抑制劑及聯合用藥。

阿貝西利

150mg，口服，每天2次（已進醫保）

NMPA和美國FDA批準的適應證：聯合內分泌治療（AI/TAM）用于輔助治療；聯合AI用于晚期乳腺癌初始內分泌治療；聯合氟維司群用于內分泌治療失敗后的患者。

哌柏西利

125mg，口服，每天1次，服21天，停7天（d1-21，q4w）（已進醫保）

NMPA批準的適應證：聯合AI用于晚期乳腺癌初始內分泌治療

美國FDA批準的適應證：聯合AI用于晚期乳腺癌初始內分泌治療；聯合氟維司群用于內分泌治療失敗后的患者。

達爾西利

150mg，口服，每天1次，服21天，停7天（d1-21，q4w）（已進醫保）

NMPA批準的適應證：聯合氟維司群用于內分泌治療失敗后的患者。

瑞波西利

600mg，口服，每天1次，服21天，停7天（d1-21，q4w）（尚未進醫保）

NMPA批準的適應證：聯合AI用于局部晚期或轉移性乳腺癌絕經前或圍絕經期女性患者的初始內分泌治療

美國FDA批準的適應證：聯合AI用于晚期乳腺癌初始內分泌治療；聯合氟維司群用于初始內分泌治療或內分泌治療失敗后的患者。

說到靶向藥，很多人就會覺得副作用小。是的，相對來說，靶向藥的毒副作用比細胞毒化療藥確實要更低，但這并不是說靶向藥沒有副作用，可以高枕無憂。事實上，靶向藥一樣有副作用（其實所有的藥物都有副作用，只是副作用的表現形式以及程度、發生率不一樣罷了）。

CDK4/6抑制劑的不良反應主要包括血液學毒性、腹瀉、肝腎功能損傷、QT間期延長、靜脈血栓等。要重視對不良反應的監測和管理，有助于減少或避免治療劑量的下調、中斷和停藥等情況，提高患者依從性，達到最佳治療效果。

1、CDK4/6抑制劑相關的骨髓抑制

CDK4/6抑制劑引起的骨髓抑制是可逆的，可通過推遲用藥或減量進行有效的管理。根據導致中性粒細胞減少癥的程度（分級）進行劑量調整和處理：

（1）哌柏西利

哌柏西利相關的中性粒細胞減少癥發生的中位時間為開始用藥后第15天，大部分≥3級中性粒細胞減少癥在經過暫停用藥中位7天后可緩解。

?1-2級中性粒細胞減少：不需要調整哌柏西利的劑量。

?3級中性粒細胞減少：

療程的第1天：停用哌柏西利，在1周內重復監測血常規，若恢復至≤2級，開始相同劑量的下一個療程；

前2個療程的第15天：繼續使用當前劑量的哌柏西利完成此療程；

第22天重復檢查血常規，若為4級，則參考4級建議；若為3級持續時間＞1周，或是在隨后療程的第1天重復出現3級中性粒細胞減少，則考慮減量。

?3級伴發熱性中性粒細胞減少癥：暫停用藥，直至恢復至≤2級；后續劑量下調一個劑量水平。

?4級中性粒細胞減少：暫停用藥，直至恢復至≤2級；后續劑量下調一個劑量水平。

（2）阿貝西利

首次出現3-4級中性粒細胞減少癥的中位時間為29-33天，經過暫停用藥中位11-15天后緩解。

?1-2級中性粒細胞減少：不需要調整阿貝西利的劑量。

?3級中性粒細胞減少：暫停用藥，直至恢復至≤2級；后續可原劑量用藥。

?4級：暫停用藥，直至恢復至≤2級；后續劑量下調一個劑量水平。

（3）達爾西利

達爾西利相關的中性粒細胞減少癥發生的中位時間為開始用藥后第15天，大部分≥3級中性粒細胞減少癥在經過暫停用藥中位7天后可緩解。

?1-2級中性粒細胞減少：不需要調整達爾西利的劑量。

?3級中性粒細胞減少：

暫停用藥，直至恢復至≤2級

當首次出現的3級不良反應在恢復至≤2級時，以相同劑量開始下一治療周期；

當3級不良反應多次發生時，恢復后可考慮下調一個劑量重新開始治療。

?3級伴發熱性中性粒細胞減少癥：

暫停用藥，直至恢復至≤2級

當首次出現3級及以上發熱性中性粒細胞減少癥時，恢復后可考慮相同劑量或下調一個劑量重新開始治療

?4級中性粒細胞減少：

暫停用藥，直至恢復至≤2級

當首次出現4級不良反應時，恢復后可考慮相同劑量或下調一個劑量重新開始治療

（4）瑞波西利

瑞波西利首次出現3-4級中性粒細胞減少癥的中位時間為16天，經過暫停用藥中位12天后可緩解。

?1-2級中性粒細胞減少：不需要調整瑞波西利的劑量。

?3級中性粒細胞減少：

暫停用藥，直至恢復至≤2級

以相同劑量水平重新開始本品給藥；

如果3級不良反應復發，中斷給藥直至恢復至≤2級，然后恢復本品給藥并降低一個劑量水平

?3級伴發熱性中性粒細胞減少癥：

暫停用藥，直至恢復至≤2級

恢復本品給藥并降低一個劑量水平

?4級中性粒細胞減少：

暫停用藥，直至恢復至≤2級

恢復本品給藥并降低一個劑量水平

2、CDK4/6抑制劑相關的腹瀉

CDK4/6抑制劑引起的腹瀉大多發生在用藥早期，隨著治療的延長，腹瀉發生率和嚴重程度均顯著降低。四種CDK4/6抑制劑中，阿貝西利腹瀉發生率最高

一旦出現稀便，就要開始使用止瀉藥治療，洛哌丁胺（易蒙停）是腹瀉的標準一線治療用藥。同時調整飲食及增加液體攝入量。

停止腹瀉12小時后，應停止使用洛哌丁胺（易蒙停）治療。

3、CDK4/6抑制劑相關的QT間期延長

發生率較低，大多數在開始治療后第1個周期內觀察到QT間期延長，且經過暫停用藥或劑量調整后可恢復。

CDK4/6抑制劑治療前評估患者心臟狀況，了解是否正在接受其他可能延長校正后的QT間期（QTc間期）的伴隨藥物，比如他莫昔芬、胺碘酮等。

在開始治療前、第1個療程的第14天、第2個療程的第1天及有臨床提示時，建議進行心電圖檢查。

如治療過程中出現QT間期延長，需密切監測心電圖。

如患者用藥時出現QTcF大于480ms，應立即暫停用藥，直至恢復至480ms以下，并降低1個劑量水平繼續治療；如果出現QTcF大于500ms或相對于基線值的變化＞60ms且同時存在尖端扭轉型室性心動過速等嚴重心律失常，須永久終止治療。

4、CDK4/6抑制劑相關的靜脈血栓

發生率約0.6-5%，其中阿貝西利與內臟靜脈血栓和其他罕見部位栓塞的相關性更大。治療過程中，要警惕肺動脈栓塞相關的癥狀和體征，比如呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率增快等。

對常規檢查發現肺栓塞的患者，以及有癥狀的肺栓塞患者，應進行相同的抗凝治療。

5、CDK4/6抑制劑相關的藥物性肝損傷

CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療會導致肝功能損傷，多表現為無癥狀的轉氨酶升高。建議用藥過程中注意監測肝功能指標，監測頻率建議為治療前、治療最初2個月每2周1次、后續治療中出現臨床癥狀時或每月1次。

CDK4/6抑制劑所致轉氨酶升高，大多無癥狀且在停藥后恢復正常。處理按分理原則進行，1級無需調整劑量，2-3級暫停用藥，待恢復后調整劑量，4級需停止用藥。

6、針對不良反應的CDK4/6抑制劑劑量調整

參考文獻《CSCO乳腺癌診療指南》

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