最受追捧的抗癌藥療效背后的風險要注意

要問現在最火的抗腫瘤藥是什么，答案肯定是PD-1免疫治療藥，現在只要說到癌癥治療，不管是醫生還是患者屬，開口必談PD-1，一知半解的人不知不覺間就把它給神化了。其實，沒有所謂的萬能神藥。

PD-1免疫治療藥，規范的名稱應該叫“免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治療藥物，可以說既是免疫治療也是靶向治療，通過"靶向"來實現"免疫"。

任何藥物都有兩面性，今天咱不談療效，只討論不良反應，旨在提醒大家重視免疫相關不良事件的管理（及時識別和處理）。

?免疫檢查點抑制劑的不良反應具有以下幾個特點：

?涉及的器官和系統多（全身多數器官系統都可能涉及）

?普遍比較隱匿，直接的證據少，誤別和診斷相對較困難

?總體安全，但少數嚴重不良事件致死率高

要求不管是醫護人員還是患者和家屬都要更特別重視。

免疫相關不良事件（irAEs），常見不良反應涉及的器官和系統主要包括皮膚、內分泌、肺、肝、胃腸等，少見不良反應涉及的器官和系統主要包括胰腺、眼、神經、心臟、血液、腎臟等。

免疫相關不良事件（irAEs）管理，以下幾個基本原則要記好：

1、要了解免疫檢查點抑制劑有可能出現哪些不良反應，能及時識別風險因素，早識別早干預，謹記預防為主。

2、使用免疫檢查點抑制劑之前，要做好基線評估，醫生要詳細詢問了解患者的既往病史和用藥情況，比如有沒有肺纖維化、肺結核病史、慢阻肺病史、間質性肺炎病史，以及自身免疫性疾病、感染性疾病（艾滋病、肝炎等）、器官移植史，應用激素和抗生素劑量和用藥時長等，而作為患者和家屬，要如實向醫生提供以上信息。

3、免疫檢查點抑制劑治療前還要做一些必要的基線檢查（留底，方便以后對照分析判斷），包括血液學檢查（血常規、生化等）、皮膚科檢查、心臟檢查、內分泌檢查（垂體/腎上腺、甲狀腺功能檢查，比如血皮質醇濃度檢測、促甲狀腺素、T4檢測、血淀粉酶/脂肪酶等）、肺部檢查、肺功能檢查等，以及治療過程中、治療后要做好觀察隨訪，出現不良事件時每次訪視時要進行癥狀評估與化驗檢查，治療中每4-6周進行上述檢查。

4、一旦出現免疫相關不良事件，要根據癥狀體征、實驗室檢查、影像學檢查等，準確評估嚴重程度，準確進行分級。

5、根據分級有針對性進行適當治療。

6、遵循合程管理的理念，治療后要繼續監測免疫相關不良事件恢復情況，加強炎癥因子、器官損傷標志物、器官功能相關指標的監測。

以下針對常見的免疫相關不良事件（irAEs）給出建議，僅供參考，具體處置要根據情況而定，醫患加強溝通和配合。

1、免疫相關皮膚不良反應

常見（約34-40%），通常在治療后2-3周發生，多數是輕度（1-2級），少數為3-4級。主要的表現是：斑丘疹、瘙癢、片狀皮炎、廣泛性皮炎、皮膚色素減退等，其他還可能有苔癬病、濕疹、大皰性皮炎，但較罕見，少數可能出現危及生命的剝脫性皮膚反應。

?1級（G1）皮膚不良反應：繼續免疫檢查點抑制劑治療；口服抗組胺藥物，局部外用中等強度糖皮質激素；避免接觸皮膚刺激物，避免暴露在陽光下，局部可使用潤膚劑。

?2級（G2）皮膚不良反應：在上述G1處理的基礎上，局部外用強效糖皮質激素外用和/或潑尼松0.5-1.0mg/（kg.d）。

?3-4級（G3、G4）皮膚不良反應：暫停免疫檢查點抑制劑，在G2基礎上，如果無改善，劑量可增至2mg/（kg.d），并請皮膚科急會診、皮膚組織活檢。

2、免疫相關甲狀腺功能異常和垂體炎

（1）免疫相關甲狀腺功能異常：

甲亢通常會發展為甲減，甲減發生率4-10%，嚴重不良反應罕見，通常用藥后6-7周出現。

處理：

1級：繼續免疫檢查點抑制劑治療。

2級：繼續免疫檢查點抑制劑治療，如果TSH大于10mIU/L，應開始甲狀腺素替代治療。

3-4級：停用免疫檢查點抑制劑，有癥狀甲減，給予甲狀腺素替代治療；有癥狀甲亢，給予普萘洛爾控制癥狀。出現內分泌癥狀后緩解時間相對較長，請內分泌科會診協助。

（2）免疫相關垂體炎：

發生率低于1%。

處理：停用免疫檢查點抑制劑，伴有癥狀者，給予1-2mg/（kg.d），根據臨床指征給予相應的激素替代治療。出現內分泌癥狀后緩解時間相對較長，請內分泌科會診協助。

3、免疫相關肺炎：

發生率約為3-15%，三分之一患者發病時無癥狀，主要表現為新發或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發熱及乏力等，注意合并的基礎肺病、肺部感染和放療史等風險因素。

處理：

1級：酌情推遲免疫檢查點抑制劑治療；注意觀察病情變化，監測癥狀體征和血氧飽和度；檢測血常規、血生化、感染指標、動脈血氣分析及肺功能等指標；如癥狀加重，及時行胸部CT檢查；如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療；癥狀緩解且影像學檢查證實病情痊愈，可考慮重新使用免疫檢查點抑制劑治療。

2級：暫停免疫檢查點抑制劑治療；住院治療，積極氧療，必要時使用高流量或無創通氣，糖皮質激素治療（先靜脈給藥，改善后口服，如甲潑尼龍1-2mg/（kg.d）或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學改善后逐漸減量，治療療程＞6周；激素治療48-72小時后癥狀無改善或加重，按更高級別處理）。

3-4級：永久性停用免疫檢查點抑制劑；住院治療，如病情需要可入住重癥監護病房（ICU），積極氧療，保證氧合狀態，必要時使用呼吸機輔助通氣或體外膜肺氧合治療；靜脈給予中至大劑量激素治療（如甲潑尼龍2-4mg/（kg.d）或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學改善后逐漸減量，治療療程＞8周；大劑量激素治療期間可預防性使用質子泵抑制劑及補充鈣劑）；如病情進展，可考慮加用免疫球蛋白和/或免疫抑制劑治療。

4、免疫相關肝炎：

主要表現為轉氨酶升高（相對常見），如果合并膽紅素長高，要注意可能合并嚴重肝損傷，通常用藥后6-7周出現。

處理：

1級：繼續免疫檢查點抑制劑治療，密切隨訪復查肝功能。

2級：暫停免疫檢查點抑制劑治療；潑尼松0.5-1.0mg/kg口服，如肝功能好轉，緩慢減量，總療程至少4周，潑尼松劑量減至≤10mg/d，且肝臟不良反應≤1級，可重新免疫檢查點抑制劑治療。

3-4級：暫停免疫檢查點抑制劑治療；肝病科會診；全身應用（靜脈或口服）糖皮質激素1-2mg/（kg.d）；對糖皮質激素難治性患者，考慮使用嗎替麥考酚酯；由于肝不良反應，禁用英夫利昔單抗。

5、免疫相關消化道不良反應：

相對來說，PD-L1抑制劑的腹瀉和腸炎發生率遠低于CTLA-4抑制劑，特別是3-4級患者，約為1-2%，通常在用藥后5周左右出現。

主要表現為腹瀉、腸炎、痙攣、里急后重、腹痛等。

處理：

1級：繼續免疫檢查點抑制劑治療，給予抗腹瀉藥物（比如洛哌丁胺）。

2級：暫停免疫檢查點抑制劑治療；根據消化道癥狀，開始糖皮質激素治療。如3-5天內無改善，應進行結腸鏡檢查，如果存在結腸炎，應給予英夫利昔單抗。

3-4級腹瀉：終止免疫檢查點抑制劑治療；住院評估感染情況；全身應用（靜脈或口服）糖皮質激素1-2mg/（kg.d）；消化科會診；如果3-5天內無反應，考慮添加英夫利昔單抗；難治性患者或英夫利昔單抗禁忌者，可選擇維多珠單抗，消化科會診并進行腸鏡檢查，盡早開始生物治療有助于改善預后。

參考文獻《CSCO診療指南》

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