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乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，其中激素受體陽性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的70%1,2。對于未合并內臟危象HR+/HER2-乳腺癌晚期患者，細胞周期依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）目前是其一線治療標準方案。然而，該聯合治療方案的耐藥問題仍不可避免，且后續治療選擇仍是“群雄逐鹿”。在本期兩例病例中，患者均在CDK4/6i聯合方案治療進展后選擇優替德隆（UTD-1）為基礎的化療方案，并獲得顯著PFS獲益，為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多個體化治療選擇。
病例分享
病例一
顧鴻莉 醫生
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上海交通大學附屬第一人民醫院 腫瘤中心腫瘤內科 主治醫師
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上海市抗癌協會會員
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上海市科普志愿者協會腫瘤分會會員
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從事腫瘤內科工作近二十年，擅長各種實體瘤的診斷、治療，尤其是胃腸道腫瘤和肺癌的早期診斷和個體化精準治療
一
患者情況
患者，女，52歲，2018年確診左乳浸潤性癌，伴有肝、骨、左腋下和左鎖骨上淋巴結轉移。無腫瘤家族史，有生育史和哺乳史，未絕經。
二
治療過程
1
診斷
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2018年8月，體檢發現肝臟占位，PET/CT提示左乳癌，肝轉移，左腋下和左鎖骨上淋巴結轉移，骨轉移（圖1）
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穿刺活檢病理：左乳腺浸潤性癌，免疫組化顯示ER（98%+），PR（-），CerbB2（2+），Ki-67（5%+）
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基因檢測：HER2（FISH法測序）無擴增，二代測序BRCA1、BRCA2胚系無突變
圖1 病例一PET/CT結果（2018年8月23日）
2
晚期一線治療
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2018年5月，多西他賽80mg/m2+表柔比星80mg/m2 ，共5個療程
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最佳療效：SD
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不良反應：發熱性中性粒細胞缺乏
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維持治療：托瑞米芬，唑來膦酸
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2019年11月，疾病進展（肝臟病灶增大），PFS1 18月
3
晚期二線治療
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臨床判定，患者已絕經
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2019年11月，哌柏西利+來曲唑
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最佳療效：SD
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ECOG評分：0
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不良反應：II級粒細胞減少
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2021年11月，疾病進展（肝臟病灶增大），PFS2 24月
4
晚期三線治療
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2021年12月，UTD-1+卡培他濱
? C1：UTD-1 35mg/m2，卡培他濱1500mg，bid，po *2w；用藥3天后出現II級周圍神經病變，第4天和第5天調整UTD-1劑量至25mg/m2
? C2~C7：UTD-1 25mg/m2，CIV 120h；卡培他濱1500mg，bid，po
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最佳療效：PR
圖2 病例一CT療效評估PR
表1 病例一腫瘤指標下降
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不良反應：C1 UTD-1用藥3天后出現II級周圍神經病變，第4天和第5天UTD-1劑量減為25mg/m2，之后出現III級周圍神經病變和運動神經毒性，2周后恢復為I級周圍神經病變
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2022年12月，疾病進展，PFS3 12月
5
后續治療
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2023年1月5日，肝穿刺活檢符合乳腺癌轉移，ER（-），PR（90%+），HER2（0），Ki-67（90%+），PD-L1檢測（ZR3單抗，CPS：5）
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后續治療方案：吉西他濱+順鉑，聯合PD-1抑制劑
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患者目前生活質量良好
備注：PET/CT：正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像；FISH：熒光原位雜交；BRCA：乳腺癌易感基因；ECOG評分：患者體力狀況評分；SD：疾病穩定；PFS：無進展生存期；LN ：淋巴結，IHC：免疫組織化學；ER：雌激素受體；PR：孕激素受體；CerbB2：人表皮生長因子受體2；Ki-67：增殖相關核蛋白；PD-L1：程序性死亡受體-配體1；ZR3單抗：兔抗PD-L1單克隆抗體；CPS：聯合陽性分數；CEA：癌胚抗原；CA15-3：糖類抗原15-3；C：周期；bid：每日兩次；CIV：持續輸注；po：口服；w：周
三
治療回顧
病例一專家點評
丁紅華 教授
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上海市第一人民醫院 腫瘤中心 副主任醫師
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中國抗癌協會納米腫瘤學專業委員會委員
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上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
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上海市抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會委員
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上海醫學會胃腸腫瘤學組委員
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上海市抗癌協會臨床研究專業委員會委員
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上海市抗癌協會生物治療委員會委員
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在惡性腫瘤診治領域知識全面，尤其擅長乳腺癌、胃腸道惡性腫瘤、肺癌、泌尿道以及一些罕見惡性腫瘤的診治
該病例患者屬HR+/HER2-左乳浸潤性癌，初診即伴有肝、骨、左腋下和左鎖骨上淋巴結轉移。在一線治療中，采用紫杉類聯合蒽環類藥物挽救治療，效果并不理想，之后在內分泌維持治療后PFS達到18個月，最佳療效為SD；在二線治療中，采用CDK4/6i聯合內分泌治療，24個月后發現肝臟病灶再次進展，最佳療效仍然為SD；在三線治療中，采用優替德隆聯合卡培他濱，治療過程中未出現血液學毒性，最佳療效達到PR。至目前為止，總生存期已超過五年，達64個月，并且保持良好的生活質量，生活完全自理，狀態良好。同時為患者爭取了更多治療機會。
UTD-1聯合卡培他濱治療蒽環類或紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌患者顯著延長PFS和總生存時間（OS），降低了晚期乳腺癌患者疾病進展和死亡風險3，在內臟轉移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中也展現了相同獲益4。可以說UTD-1聯合卡培他濱治療方案為CDK4/6i治療后進展的內臟轉移患者提供了新的治療機會。
該患者在治療過程中曾出現II級-III級周圍神經病變，但藥物減量2周后即恢復為I級周圍神經病變。化療相關周圍神經病可能與微管結構紊亂、神經元和非神經元的線粒體受損有關，以感覺癥狀為主。通過日常預防、護理及調整用藥劑量/間隔時間和輸注方式，絕大多數患者的UTD-1治療相關周圍神經病變是可控制且可恢復的，并不影響患者日常生活。保證“好藥用得久”，充分發揮療效。
病例二
趙燕南 醫生
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復旦大學附屬腫瘤醫院 乳腺及泌尿腫瘤內科 主治醫師
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）會員
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中國抗癌協會乳腺癌專業委員會會員
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上海市抗癌協會腫瘤心理學專委會（籌）會員
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上海市社會醫療機構協會腫瘤學分會委員
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上海市優秀住院醫師
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上海市優秀畢業生
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主持國家自然科學基金青年項目、CSCO課題、上海市抗癌協會課題
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以第一作者或共同第一作者發表SCI論文十余篇
一
患者情況
患者，女，67歲，2017年行右側乳腺癌改良根治術，2020年發現肝、骨轉移。
二
治療過程
1
手術
-
2017年1月11日，于外院行右側乳腺癌改良根治術
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術后病理：右乳浸潤性導管癌，組織學分級Ⅱ-Ⅲ級，T2cm，脈管內見癌栓，LN10/27+
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IHC：ER（>80％+，強 ），PR（80％+，中-強 ），HER2（1+），Ki-67（10-30％+）
2
術后輔助治療
輔助化療
2017年1月29日-2017年4月，于外院行EC*4-T*4
輔助放療
于外院行放療
輔助內分泌治療
放療結束至2020年8月，服用依西美坦
3
復發轉移
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2020年4月，患者訴右側大腿、臀部隱痛
-
2020年6月23日，外院CT顯示S1右側骶骨翼改變，警惕骨轉移
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2020年7月2日，外院MR顯示骶椎信號異常，考慮骨轉移
-
2020年8月13日，ECT顯示左后第7-8肋，T10、左髂骨及骶骨右緣骨轉移（圖3）
圖3 病例二ECT評估
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2020年9月4日，MR顯示肝臟多發轉移；部分肋骨、胸腰椎多發骨轉移（圖4）
圖4 病例二MR評估
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肝臟穿刺活檢：轉移性腺癌，考慮乳腺癌轉移，ER（50%，中-強），PR（-），HER2（1+），Ki-67（40%+）
4
晚期一線治療
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2020年9月-2021年3月：氟維司群+哌柏西利，唑來膦酸
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3個月療效評價：nonCR/nonPD（圖5）
圖5 病例二MR療效評估
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6個月療效評估：MR顯示肝臟多發轉移較前增多增大，部分肋骨、胸腰椎及髂骨多發骨轉移；CT顯示下段腰椎、骨盆多發轉移，范圍較前相仿，PD，PFS 6月（圖6）
圖6 病例二CT療效評估
5
晚期二線治療
-
2021年4月-2021年5月：長春瑞濱+卡培他濱
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療效評估：C2后肝臟病灶PD，PFS 1.5月
6
晚期三線治療
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2021年6月-2021年12月：UTD-1+貝伐珠單抗*6周期
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不良反應：II級周圍神經毒性，I級中性粒細胞下降，I級乏力
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2021年12月-2022年5月：因外周神經毒性停藥，保持常規定期復查
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最佳療效：PR（圖7）
圖7 病例二C2 CT評估
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療效評估：PFS 11月
7
后續治療
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2022年5月于外院開始艾立布林治療，SD
備注：IHC：免疫組化；MR：磁共振檢查；CT：電子計算機斷層掃描；ECT：發射型計算機斷層掃描儀；E：表柔比星；C：環磷酰胺；T：多西他賽；nonCR/nonPD：非完全緩解/非穩定；PD：疾病進展；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；PFS：無進展生存期；LN ：淋巴結，IHC：免疫組織化學；ER：雌激素受體；PR：孕激素受體；HER2：人表皮生長因子受體2；Ki-67：增殖相關核蛋白
三
治療回顧
病例二專家點評
曹君 醫生
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復旦大學附屬腫瘤醫院 乳腺及泌尿腫瘤內科 副主任醫師
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上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員
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上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
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上海市抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會委員
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上海市女醫師協會乳腺專委會委員
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中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會委員
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中國女醫師協會乳腺專委會委員
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長江學術帶乳腺聯盟（YBCSG）委員
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《中國癌癥雜志》審稿專家
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參與編寫《腫瘤科常見診療問題問答》、《乳腺腫瘤治療學》、《腫瘤內科治療手冊》、《腫瘤內科化療方案手冊》等多部書籍
該病例患者屬HR+/HER2-右乳浸潤性癌，經改良根治術3年后發現肝、骨轉移。經紫杉類/蒽環類輔助化療、CDK4/6i聯合內分泌治療和卡培他濱等多線治療后再次發生進展。
該病例二在一線使用CDK4/6i進展之后，對患者進行循環腫瘤DNA檢測未發現有繼續內分泌治療意義的遺傳性基因突變，因此選擇化療作為后續方案。根據BG01-1323L研究，UTD-1聯合卡培他濱在紫杉類/蒽環類失敗的患者中顯示出顯著的生存獲益3。然而本例患者前線卡培他濱聯合方案經治，并快速進展，因此需要個體化調整UTD-1聯合方案。貝伐珠單抗聯合紫杉醇等化療方案已獲批治療轉移性乳腺癌5，因此在本病例中選擇UTD-1聯合貝伐珠單抗，通過微管抑制劑和抗血管生成劑的多機制協同作用提升療效。患者經過2周期的治療后，療效評價已經達到PR，起效迅速且獲益顯著。與前線治療相比，該方案雖因不良反應停藥處理，但仍使患者PFS到達11個月，明顯提高了患者的生存獲益。
病例要點總結
目前HR+/HER2- 晚期乳腺癌以內分泌治療聯合CDK4/6i為一線治療標準方案，但CDK4/6i失敗后仍未有一級推薦的治療方案6，這也給 CDK4/6i治療失敗后的后線藥物選擇留下了討論的空間。在精準治療趨勢下，基于患者當前轉移情況和前線治療情況選擇適當的治療方案非常關鍵。化療方案對于伴內臟轉移的患者，依然占據重要地位。研究顯示UTD-1可突破紫杉類耐藥機制7，并可為合并內臟轉移HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來PFS和總生存時間（OS）的顯著獲益4。因此UTD-1是目前CDK4/6i經治且合并內臟轉移患者的優選方案。
對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，應根據患者個體化情況靈活選擇CDK4/6i治療發生疾病進展的后續治療方案。在BG01-1323L研究中，UTD-1聯合卡培他濱已經證實為患者帶來顯著生存獲益3。貝伐珠單抗聯合紫杉醇等化療方案已獲批治療轉移性乳腺癌5，可作為UTD-1配伍選擇。目前UTD-1聯合貝伐珠單抗治療HER2-晚期乳腺癌的臨床試驗（rq2022-08）尚在進行，有望為臨床配伍提供更多循證支持。
作為各分子分型晚期乳腺癌治療中的重要手段，化療療效與不良反應的平衡對于患者生活質量和治療結局有重要意義。在限制性不良反應方面，優替德隆血液學毒性低，易于患者長期使用，保證治療持續性8；在非限制性不良反應方面，盡管UTD-1治療中有部分患者會出現周圍神經毒性，但96%的患者均可恢復至0-1級，中位恢復時間僅3周，且無4級周圍神經病變發生，其通過劑量調整等臨床處理后安全可控，保障患者生存質量和生存時間。
延長生存時間和提高生活質量是晚期乳腺癌治療的核心目標，新一代微管抑制劑UTD-1的問世已為晚期乳腺癌診療水平提升貢獻了強大的中國力量。目前以UTD-1為基礎的多項研究也在如火如荼的開展中，嘗試探索晚期乳腺癌中UTD-1的前線應用價值、可行性及在特殊類型患者中的療效，期待為更廣患者帶來更多臨床選擇和生存獲益。
編輯：Shirky
審校：Sunny
排版：Uni
執行：Squid
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