一文概述｜NSCLC患者軟腦膜轉移（LM）的治療策略

前言

肺癌軟腦膜轉移主要由血行播散、神經內或神經旁侵襲、腦或顱骨轉移灶的種植轉移發展而來^[7]。腦膜轉移患者常表現為頭痛或后背痛、惡心嘔吐、腦神經麻痹、行走困難、癲癇、精神障礙等，嚴重影響患者的生活質量與生存。

LM的診斷主要基于臨床表現、腦/脊髓的MRI表現及腦脊液細胞學檢查。診斷的金標準為腰穿腦脊液細胞學檢查陽性，初次腰穿的敏感度僅50%^[8]，而MRI檢查的LM患者約20-30%表現為結果正常或假陰性^[6]。新興的檢測方式則包括循環腫瘤細胞（CTCs）及ctDNA檢測。

由于研究數據的欠缺，LM晚期NSCLC患者的標準治療策略尚不確切。LM患者的治療目標是控制患者的神經系統癥狀，改善患者的生活質量并延長生存。臨床常用的治療方案包括放療、化療、鞘內注射化療、靶向治療、免疫治療、抗血管生成靶向治療等。盡管經過積極治療，發生LM的患者預后仍差。有驅動基因突變的晚期NSCLC患者OS可達12個月，而沒有驅動基因突變的患者僅1-3個月^[9-10]。

WBRT主要用于結節性腦膜病，可能有助改善患者生存^[11]。NCCN指南建議對有癥狀的LM患者進行放療^[12]。全腦放療多采取30Gy/10f的治療模式，或針對局部病灶行放射治療^[13]。但不同的NSCLC患者群體，接受WBRT的療效可能不同。Yan W, et al^[14]研究發現，EGFR突變、伴LM的NSCLC患者，接受WBRT并不能幫助控制顱內病灶及延長生存。無獨有偶，Zhen J, et al^[15]回顧性研究發現，EGFR野生型伴LM的NSCLC患者可從WBRT獲益（中位OS：8.0 vs. 2.1，P = 0.002），而EGFR突變患者接受WBRT未觀察到生存獲益。

顱脊髓照射（CSI）涉及對整個神經系統的照射，包括大腦和脊柱，是現代較常用的放療技術。不良反應（脊髓毒性、腸炎和黏膜炎）限制了CSI的運用，而質子全腦全脊髓放療（proton craniospinal irradiation，pCSI）治療相關不良反應顯著降低，為LM放療創造一種新的技術路線。

Yang TJ, et al^[16]開展的Ⅰ期研究納入24名LM患者（原發病主要為乳腺癌、肺癌）接受pCSI治療，受試者中樞中位無進展生存期（PFS）達7個月，中位OS為8個月。在Ⅱ期研究^[17]中，實體瘤伴LM患者（n＝21），分別接受pCSI或質子受累野放療，相較后者，pCSI顯著改善中樞PFS（7.5 vs.2.5個月），中位OS也有獲益（9.9 vs. 6.0個月）。

NSCLC常規運用的化療藥物，對血腦屏障的通透性差。然而，由于LM患者的血腦屏障可能存在一定程度的破壞，全身化療亦有可能幫助改善患者的預后。然而，NSCLC常用化療方案或藥物治療LM的獲益有限^[13]。化療聯合鞘內注射，提示可改善預后^[13]。對于EGFR-TKIs治療期間發生腦膜轉移的患者，應用培美曲塞聯合厄洛替尼或吉非替尼，可能有效^[13]。替莫唑胺血腦屏障的通透性較高，但Ⅱ期研究^[18]中，替莫唑胺治療肺癌或乳腺癌腦膜轉移患者臨床獲益率僅15.8%。

鞘內給藥是將化療藥物傳遞至LM病灶的最常用方法，尤其針對非結節性、非腫塊性LM。相較靜脈化療和口服化療，鞘內注射化療可繞過血腦屏障，在腦脊液中以低劑量獲得高濃度。鞘內注射化療是LM重要的治療方式，盡管有多種鞘注治療方案提出，但對藥物選擇、最佳劑量、用藥頻率及療程仍無一致意見。臨床常用的鞘注化療藥物包括甲氨蝶呤、培美曲塞等^[11]。甲氨蝶呤的鞘注劑量通常為10-15mg，每周兩次，共4周，隨后每周1次，共4周，行鞏固治療，再給予每月1次的維持治療^[11]。培美曲塞是一種安全、有效的鞘注化療藥物。ChiCTR1800016615研究^[19]顯示，50mg培美曲塞鞘內注射治療EGFR-TKI治療后進展、伴LM的EGFR陽性NSCLC患者，耐受性佳的同時，治療緩解率達84.6%。國內研究^[20]顯示，伴LM的肺癌患者（n＝34），接受鞘內注射培美曲塞（15-40mg）聯合全身治療后，26名患者（76.5%）LM相關癥狀得到改善，整個隊列的中位OS達20個月。Zhou T, et al的回顧性研究^[21]納入41名伴LM的NSCLC患者，接受鞘內注射化療（甲氨蝶呤或培美曲塞）和系統治療，結果68.3%的患者LM相關癥狀得到改善，顱內病灶無進展生存（iPFS）為8個月，中位OS為10.1個月。

LM在EGFR或ALK突變患者的發生率較高，但目前尚無標準治療策略。

攜帶EGFR突變的NSCLC患者發生LM的概率約為9-10%。吳一龍教授的一項回顧性研究顯示，攜帶L858R突變的NSCLC患者發生LM的風險較19del高（10.7% vs.3.4%，P=0.006）^[11]。

基于FLAURA研究，奧希替尼成為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標準治療。研究^[22]顯示，EGFR突變NSCLC患者一線或二線接受奧希替尼治療，發生LM的概率顯著降低（9.82 vs.21.42%）。

二線治療方面，AURA研究系列^[23]中的22名伴LM、T790M突變患者接受奧希替尼80mg/d治療，客觀緩解率（ORR）為55%，中位PFS、中位OS分別為11.1、18.8個月。

在加倍劑量奧希替尼（160mg/d）治療伴LM的NSCLC方面，Ⅰ期BLOOM研究^[24]探索了奧希替尼160mg/d治療EGFR-TKIs治療后進展、伴LM的NSCLC患者（n＝41）的療效，ORR為62%，中位PFS為8.6個月，中位OS為11.0個月。另一研究中，經奧希替尼80mg/d治療后進展、發生LM的患者，將奧希替尼劑量爬升至160mg/d，也顯示出一定的療效^[25]。Wen L, et al^[26]的薈萃分析納入11項研究、共353名LM患者的數據，其中98.0%的患者在≥2線時，接受奧希替尼80mg/d（45.6%）或160mg/d（54.1%）靶向治療，結果顯示，ORR為42%，疾病控制率（DCR）為93%，1年OS率為59%。研究者認為奧希替尼治療EGFR突變、伴LM的NSCLC患者安全、有效。

約5%的ALK重排NSCLC患者發生LM。ALK-TKIs如塞瑞替尼、阿來替尼等均顯示出較好的顱內控制^[11]。個案報道^[27-28]顯示，經克唑替尼或塞瑞替尼治療后進展、發生LM的ALK陽性NSCLC患者，后線口服阿來替尼或布格替尼是合理的挽救性治療方案。盡管尚無布格替尼治療腦膜轉移的臨床研究，但布格替尼較克唑替尼，治療腦轉移患者的顱內病灶緩解率（iORR）顯著更高（78% vs.26%），顱內中位持續緩解時間（DOR）顯著更長（27.9 vs.9.2個月）。基線腦轉移患者，經布格替尼治療后，疾病進展或死亡風險降低75%^[29]。CROWN研究^[30]中，第三代ALK-TKI洛拉替尼較克唑替尼取得更高的顱內反應率（82% vs.23%），在基線腦轉移患者、基線無腦轉移患者均顯示出顯著的生存獲益。

貝伐珠單抗一般作為TKIs的聯合用藥。研究^[31-32]顯示，奧希替尼或洛拉替尼聯合貝伐珠單抗，可改善PFS。Lu ZQ, et al的Ⅱ期研究^[31]納入14名EGFR突變、伴LM的NSCLC患者，接受奧希替尼80mg/d和貝伐珠單抗7.5mg/kg q3w聯合治療，ORR為50%，中位PFS為9.3個月，中位OS為12.6個月。此外，在個案報道^[33]中，阿美替尼聯合貝伐珠單抗也改善了患者LM相關癥狀并延長了患者的生存時間。

免疫治療極大改善了NSCLC患者的預后，并已成為晚期NSCLC患者的標準治療方案。免疫治療可改變腫瘤微環境，為肺癌腦轉移患者帶來生存裨益^[11]。以KEYNOTE-189研究^[34]為例，基線腦轉移的晚期非鱗非小細胞肺癌患者接受帕博利珠單抗聯合化療，較單純化療改善OS（19.2 vs.7.5個月，HR：0.41）。伴LM的NSCLC患者也有望從免疫治療中獲益。Hendriks LEL, et al的研究^[1]中，19名伴LM的晚期NSCLC患者后線接受免疫治療，中位PFS為2.0個月，6個月PFS率為21%，中位OS為3.7個月，12個月OS率為21.1%。研究中，NCCN LM預后評估為好（NCCN LM good prognosis group）的患者，接受免疫治療的獲益更明顯。Naidoo J, et al的研究^[35]中，帕博利珠單抗治療伴LM實體瘤患者，中樞神經系統（CNS）緩解率為38%，中位PFS、中位OS分別為2.9、4.9個月。另一項Ⅱ期研究^[36]中，帕博利珠單抗治療實體瘤伴LM患者，3個月OS率為60%，中位OS為3.6個月，顱內PFS為2.6個月。抗PD-1單抗與抗CTLA-4單抗聯合，可能增加抗腫瘤免疫效應。一項Ⅱ期研究^[37]探索了伊匹木單抗＋納武利尤單抗治療不同癌種伴LM患者（n＝18）的療效，結果顯示3個月生存率44%，中位OS為2.9個月，顱內PFS為1.93個月。

免疫治療LM可能有一定療效，但因研究數據缺乏，仍無法清晰評價其治療LM的具體價值。

NSCLC患者LM的發生率逐漸升高，并嚴重威脅患者的生活質量及生存時間。肺癌伴LM仍缺乏標準的治療策略，放療、鞘內注射化療等常用方案，療效仍有待提升。臨床亟需新興的治療方式，改善軟腦膜轉移NSCLC患者的預后。

指導專家簡介

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