癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網對于復發轉移性胃腸間質瘤（GIST）患者，一線伊馬替尼治療可以帶來顯著生存獲益，但大多數患者都會因繼發耐藥而復發，多線治療進展的GIST患者耐藥問題更為突出。新型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）瑞派替尼憑借獨特的作用機制和卓越的療效，獲得CSCO指南推薦用于晚期GIST的四線和二線治療，為耐藥患者帶來希望之光。本期醫脈通邀請湖北省腫瘤醫院葉盛威教授團隊分享兩例KIT外顯子11+17突變晚期GIST診療病例，一例患者在多次耐藥后經瑞派替尼治療仍獲得6個月無進展生存期（PFS），另一例患者經二線瑞派替尼治療，PFS超22個月。
程騫 主治醫師
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湖北省腫瘤醫院 胃腸外科
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曾于SCI期刊及國內核心期刊發表過多篇文章
【病例一信息】
患者，男，51歲。2008年5月，因體檢發現盆腔腫物于當地醫院就診。
外院治療經過：
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2008年5月，外院體檢發現盆腔腫物一周，遂行剖腹+盆腔腫塊切除術，診斷（直腸）GIST，c-KIT 11突變。術后給予伊馬替尼400mg/d，2年后自行停藥。
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2014年12月，外院MRI 檢查發現復發，繼續行伊馬替尼400mg/d治療。
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2015年8月，于本院行復發灶切除術，病理診斷（直腸）GIST，約3.8*4.0*4.2cm，核分裂10個/50HPF。基因檢測為：c-KIT 11外顯子557-558位密碼子雜合性缺失，c-KIT 17突變（823位密碼子TAT[Tyr]突變為GAT[Asp]）。
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2016年10月，行舒尼替尼37.5mg治療。
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2018年3月，復查示肝轉移，盆腔復發，遂給予瑞戈非尼120mg，并行肝介入治療（TACE）。
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2018年11月，再次行盆腔病灶切除術，術后基因檢測為c-KIT 11和17突變。
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2019年1月，給予伊馬替尼400mg治療。
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2019年6月，再次腹腔盆腔復發，進行瑞戈非尼120mg治療。
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2020年4月，復查示盆腔病灶增大，進行伊馬替尼600mg治療。
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2021年8月，病情再次進展，換用瑞派替尼150mg/d治療。治療期間安全性良好，僅發生1級脫發、肌痛，無2級以上不良反應。2022年2月，復查發現肝臟多發轉移瘤，較前增多，提示疾病進展，PFS 6個月。患者因經濟原因未行瑞派替尼加量治療，遂換用舒尼替尼。后因肝轉移灶出血，在肝膽胰外科行介入治療，之后患者病情加重于2023年5月去世。
圖1 瑞派替尼治療前后療效評估
診療過程總結：
圖2 病例一診療經過
【病例二信息】
患者，女，52歲。2016年3月，患者因進食后左側中腹部隱痛不適于當地醫院就診，腹部CT檢查提示空腸進段管壁增厚并管壁緣團塊影考慮腫瘤，患者來我院進一步檢查及治療。
診療經過
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2016年4月8日，患者行剖腹探查術，術中見空腸起始部腫瘤，侵犯小腸系膜及腹主動脈，肝方葉可見腫瘤性病變，行小腸腫瘤切除術。病理診斷（小腸）GIST，約8.5*8*6cm，伴肝轉移，核分裂35個/50HPF。基因檢測：c-KIT 11外顯子p.k558_G565delinsR突變，c-KIT 17外顯子p.Y823D突變，BRCA2 p.E2769突變。
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術后給予伊馬替尼400mg/d，2020年1月自行停藥。
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2020年10月，患者出現腹痛，檢查腫瘤進展，恢復伊馬替尼治療。
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2021年10月，院內復查MRI，腫瘤明顯進展，于11月換用瑞派替尼150mg/d，應用至今，期間定期復查，病情穩定。
圖3 瑞派替尼治療期間的療效評估
診療過程總結：
圖4 病例二診療經過
葉盛威教授
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湖北省腫瘤醫院胃腸外科 主任醫師 醫學博士
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中華醫學會腫瘤學分會結直腸學組委員
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中華醫學會外科學分會結直腸學組委員
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中國臨床腫瘤學會結直腸專業委員會委員
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中國抗癌協會大腸癌專業委員會委員
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中國抗癌協會腫瘤支持治療外科專委會委員
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中國醫師協會結直腸腫瘤委員會肝轉移學組委員
GIST以胃部原發多見，其次是小腸、結直腸等，主要由c-KIT或PDGFRA基因活化突變驅動，靶向藥TKI是晚期GIST患者主要的治療手段。病例一中患者于2008年確診為直腸GIST，c-KIT 11突變，該突變對伊馬替尼較為敏感，遂患者在術后接受伊馬替尼治療。不幸的是，患者于2014年底復發，后續行復發灶切除術，基因檢測提示繼發c-KIT 17突變。之后患者經過多次舒尼替尼、瑞戈非尼、伊馬替尼治療后均發生進展，此時患者面臨極為復雜的耐藥困境。
既往研究表明，隨著治療線數的增加，晚期GIST患者的PFS越來越短，瑞戈非尼三線治療的中位PFS僅為4.8個月1-4。而瑞派替尼憑借其同時抑制“開關口袋”和“活化環”的雙重作用機制，可以廣泛抑制KIT和PDGFRA突變，克服耐藥，在INVICTUS研究5中的四線及以上治療獲得了6.3個月的中位PFS。可以說，瑞派替尼的出現打破了隨治療線數增加晚期GIST患者PFS越來越短的趨勢。病例一患者c-KIT 11+17突變，在多次耐藥后接受瑞派替尼150mg qd治療，仍獲得6個月PFS，與INVICTUS研究5結果一致，且治療期間安全性良好。目前瑞派替尼是首個且唯一獲批的GIST四線治療藥物，也是國內外指南推薦的四線標準治療選擇。其實，瑞派替尼150mg qd治療進展后加量至150mg bid治療仍可帶來持續獲益，這也是國內外指南推薦的晚期GIST的后線治療選擇之一。遺憾的是，病例一患者當時因經濟原因并未接受瑞派替尼加量治療。隨著今年瑞派替尼納入醫保，大幅提升了藥物可及性，有望讓更多晚期GIST患者能夠用得上、用得起這種安全有效的藥物。
除了四線及以上治療，瑞派替尼在晚期GIST二線治療中的應用也受到研究者和臨床醫生越來越多的關注。如病例二患者，初診即為小腸GIST伴肝轉移，c-KIT 11+17突變，經伊馬替尼輔助和一線治療進展后，換用瑞派替尼二線治療取得PFS超22個月的顯著療效。INTRIGUE研究6也表明，瑞派替尼二線治療伊馬替尼耐藥GIST患者的療效與舒尼替尼相當，同時具有更好的耐受性；在KIT外顯子11突變人群中，瑞派替尼治療組顯示出PFS更長的趨勢，中位PFS為8.3個月 vs. 7.0個月（HR=0.88, 95%CI 0.66-1.16; P=0.36），且客觀緩解率（ORR）更高（23.9% vs. 14.6%; 名義上的P=0.03）。基于此，2022年CSCO GIST指南推薦瑞派替尼作為晚期GIST患者的二線治療之一（II級推薦，IA類證據）。
不僅如此，INTRIGUE研究ctDNA分析7結果顯示，在KIT外顯子11+17/18突變的GIST患者中，瑞派替尼較舒尼替尼具有更好的PFS（14.2個月 vs. 1.5個月; 風險比[HR],0.22; 95%CI, 0.11-0.44; 名義上的P<0.0001）、ORR（44.4% vs. 0%; 緩解差[RD],44.4%; 95% CI, 23.0-62.7; 名義上的P=0.0001）和總生存期（OS，不可估計[NE] vs. 17.5個月; HR,0.34; 95% CI, 0.15-0.76; 名義上的P=0.0061）。因此，最近一項3期、隨機、多中心、開放標簽的INSIGHT研究8正在進行中，旨在比較瑞派替尼 vs. 舒尼替尼治療伊馬替尼經治KIT外顯子 11+17/18突變晚期GIST患者的療效。綜上，鑒于瑞派替尼在KIT外顯子11+17突變GIST患者二線治療中的卓越表現，病例一患者若能在早期二線接受瑞派替尼治療，或許能夠帶來更大的獲益。
撰寫：Max
審校：Max
排版：Uni
執行：Squid
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