癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
近期，由復旦大學附屬中山醫院胸外科譚黎杰教授團隊開展的阿得貝利單抗單藥用于新輔助治療局部晚期可切除食管鱗癌（ESCC）的1b期試驗NAITON-1907研究1，發表在《Nature Medicine》(IF=82.9)。研究結果顯示，局部晚期可切除ESCC接受阿得貝利單抗單藥兩周期新輔助治療序貫手術，安全性良好，無3級及以上不良反應。主要病理緩解（MPR）率為24%，病理完全緩解（pCR）率為8%，2年總生存（OS）率為92%，2年無復發生存（RFS）率達100%。本研究為阿得貝利單抗單藥新輔助治療可切除ESCC患者提供了依據。研究中所使用的阿得貝利單抗是江蘇恒瑞醫藥自主研發的全新一代PD-L1抑制劑（艾瑞利），2023年2月28號獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于聯合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。阿得貝利單抗究竟有什么樣的特點，能夠助力1b期研究登上Nature Medicine？
圖1 Nature Medicine官網截圖
精挑細琢 | 阿得貝利單抗獨特結構賦能優異的臨床藥理特性
與小分子藥物不同，單克隆抗體藥物除了可以阻斷信號通路之外，還可以通過Fc段與效應免疫細胞表面的受體FcγR結合，介導免疫應答反應。例如，單克隆抗體的Fc段與FcγRI結合，可誘發抗體依賴性細胞因子釋放（ADCR），Fc段與FcγRIIa結合可以介導抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP），Fc段與FcγRIIIa結合可介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）2-4。此外，一些治療性單克隆抗體還可以介導補體（C1q）依賴的細胞毒性作用（CDC）。簡單來說，這些作用都會導致靶細胞死亡。
圖2 治療性抗體介導的免疫應答
早在2015年就有文獻報道，PD-L1不僅在腫瘤細胞表達，在包括T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）等免疫細胞上也有表達5。有文獻指出，免疫檢查點抑制劑，不希望靶細胞耗盡，消除Fc段功能尤為重要，因此新開發的單克隆抗體只作為PD-1/PD-L1信號通路的抑制劑，盡可能消除對免疫細胞的潛在不良影響6,7。
抗體藥物制備時不同lgG亞型各有特點，IgG1能夠結合各種Fc受體引發ADCC、ADCP、CDC效應，IgG4分子的鉸鏈區較短，無CDC效應，與FcγRs結合較弱，僅引起微弱的ADCC和ADCP效應。在抗體篩選時，不同于Atezolizumab和Durvalumab選擇的是IgG1抗體亞型，阿得貝利單抗選擇的IgG4抗體亞型，天然無CDC效應，ADCC、ADCP、ADCR作用遠遠弱于lgG1；且經過Fc段AA改造后，去除了ADCC、ADCP效應，降低ADCR效應，避免了對免疫細胞的殺傷，抗體更純凈，安全性優越8。Fab段采用S228P突變改造，避免lgG4的Fab段置換，抗體更穩定9。
圖3 阿得貝利單抗藥物特點
經過改造后的阿得貝利單抗，與Atezolizumab和Durvalumab相比：阿得貝利單抗與PD-L1的結合角度更居中；結合區域更接近其天然受體PD-110；結合面積接近其天然受體PD-1。此外，衡量免疫檢查點抑制劑的另外一個重要指標就是親和力，親和力常見評估指標為解離常數Kd，Kd表示處于平衡狀態時配體與受體的解離程度，Kd值越大，代表配體與受體之間的親和力越弱；Kd值越小，代表配體與受體間的親和力越強。研究數據顯示，阿得貝利單抗的解離常數Kd值僅為0.27×10-10mol/L，親和力相較于已上市的PD-L1抑制劑更強10。
圖4 不同抗體結合表位解離常數的比較
去蕪存菁 | 療效與安全性兼備的治療策略引領免疫2.0時代
那么上面一系列的精心設計有沒有提高阿得貝利單抗的抗癌活性和安全性呢？
在臨床前的IFN-γ釋放實驗中，研究人員發現阿得貝利單抗刺激T細胞釋放IFN-γ的EC50值更低，說明阿得貝利單抗激活T細胞的能力極強。在人源化A375皮下移植瘤小鼠模型中的藥效結果也體現出阿得貝利單抗更強的抑瘤作用，20mg/kg劑量濃度的阿得貝利單抗抑瘤率達到90%。
CAPSTONE-1是首個中國自主研發的PD-L1單抗用于廣泛期小細胞肺癌的III期臨床研究，結果顯示，阿得貝利單抗聯合化療一線治療的mOS達15.3個月，死亡風險下降了28%；mPFS達5.8個月，進展風險下降了33%；2年OS率與化療組對比，為31.3% vs 17.2%；ORR達70.4%，顯著優于單純化療10。在ES-SCLC一線治療的重要III期臨床研究中，阿得貝利單抗聯合化療為廣泛期SCLC患者帶來更長 PFS和OS獲益，也印證了阿得貝利單抗具有很強的抗腫瘤活性11,12。
圖5 SCLC重要III期臨床研究mPFS、mOS比較（非頭對頭）
在安全性方面，CAPSTONE-1研究顯示，阿得貝利單抗聯合化療≥3級免疫治療相關不良反應（irAEs）發生率低，均不超過1.8%。與安慰劑組相比，阿得貝利單抗聯合化療的irAEs發生率僅提升10.6%（27.8% vs. 17.2%）。與其他PD-L1抑制劑的研究數據相比，阿得貝利單抗聯合化療AE導致的死亡和停藥率更低。基于安全數據庫中7項臨床研究，約 384 名受試者接受了阿得貝利單抗（單藥或聯合給藥）治療晚期惡性腫瘤，結果顯示阿得貝利單抗安全性良好，SAE總發生率均不超過1.6%，且無致命或危及生命的SAE發生。
圖6 安全數據庫中阿得貝利單抗安全性分析
免疫治療使更多晚期惡性腫瘤患者生存時間得到了延長，但是免疫不良反應卻時常困擾著醫務工作者和患者。阿得貝利單抗獨特的藥理結構決定了其更好的安全性，讓更多患者實現長生存的同時，也能夠改善生存質量。這也是免疫治療2.0時代所追求的目標之一。
安心之選 | 阿得貝利單抗為中國食管癌患者保駕護航
NATION-1907是全球首個新輔助免疫單藥治療可切除食管癌的研究1。受試者為局部晚期可切除cT2-4aN0-2M0 ESCC患者，主要研究終點為安全性和可行性，次要終點為pCR率，OS、RFS，R0切除率。共有25例患者完成兩周期新輔助治療并行手術切除。研究數據表明，阿得貝利單抗新輔助單藥治療局部晚期可切除ESCC的pCR率達8%，MPR率達24%，2年OS率和RFS率分別達到92%和100%，療效優異；研究未出現新的安全性信號，無3級或以上不良反應。14例患者（56%, 14/25）發生治療相關的不良反應（TRAE），多數為CTCAE 1級。未出現治療相關的手術延遲或術后30天/90天內的死亡，安全性良好。NATION-1907試驗的良好安全性與CMISG1701試驗的新輔助化療（nCT）/放化療（nCRT）相比優勢明顯，在CMISG1701試驗中，nCRT和nCT分別與15.3%和6.9%的3級或以上治療相關不良事件相關。
圖7 NATION-1907研究與新輔助化療/放化療歷史對照研究AE發生情況比較
小結
阿得貝利單抗的研發彰顯了國產創新藥研發的新力量，在PD-L1抑制劑中突破性選擇IgG4抗體類型且進行了Fc段改造，讓抗體作用更專注在阻斷抑制PD-L1這一信號通路，避免對非靶細胞的殺傷作用，不僅要追求抗腫瘤的療效強，更要追求治療過程中安全性高。CAPSTONE-1研究也證實了阿得貝利單抗抗腫瘤活性強、安全性高的特點。NATION-1907研究顯示阿得貝利單抗在食管癌治療領域展現出卓越的安全性和療效，為食管癌患者帶來曙光，尤其是對安全性要求較高的老年患者、化療或放化療耐受力較低的患者。期待未來的III期研究深入挖掘其潛力，帶來更多突破性研究成果，進一步確立阿得貝利單抗在食管癌治療中的地位，為廣大患者提供更為精準高效的治療方案。
編輯：Evie
審校：Dreams
排版：Squid
執行：Uni
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