KRAS這個基因可以說讓我們很長時間都無可奈何，這是人類癌癥中最為常見的致癌基因，當然這個基因沒有發生任何突變的時候對人的生長發育還是很重要的。但如果一旦某些關鍵的位點發生了特定的突變，就會導致癌癥疾病的發生，比如G12C就是一個很常見的KRAS基因突變形式，這種基因突變會驅動多種實體瘤的發生。

KRAS基因的G12C突變在多種實體腫瘤被發現，12%到14%的非小細胞肺癌發現有KRAS基因G12C突變，4%的結直腸癌有KRAS基因G12C突變，其他實體腫瘤也發現存在這種基因突變。具體的突變頻率因人種而有不同。在很長時間以來，對于攜帶KRAS基因突變的腫瘤，都是以化療聯合PD-1抑制劑進行治療，最近新獲批了兩款靶向藥，但是患者的整體受益還是有限。

Divarasib（GDC-6036）是一種篩選出來的小分子靶向藥，對于KRAS基因G12C突變翻譯成的蛋白具有高效選擇性抑制能力，可以不可逆地將突變的KRAS鎖定在非活性狀態，關閉致癌信號。體外試驗證實Divarasib的效力是sotorasib （索托拉西布，AMG510）和 adagrasib （阿達格拉西布）的 5 至 20 倍，選擇性高達 50 倍。剛剛這款藥的一期臨床試驗刊登在國際頂級學術期刊新英格蘭醫學，癌度為大家解讀一下。

一、更強的藥，更長的生存期

這是一項一期人體臨床試驗，主要是評估Divarasib的安全性，患者的用藥劑量從50毫克到400毫克中間取。137名腫瘤患者參與了這一臨床試驗，其中60名是非小細胞肺癌患者，55名是結直腸癌患者，另外22名是其他實體瘤患者。整個的臨床試驗沒有報道劑量限制的毒性或治療相關的死亡。

非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的抗腫瘤活性

上圖顯示的是56名非小細胞肺癌患者治療情況，其中35名患者腫瘤病灶完全消失或縮小30%以上，治療應答率達到了53.4%，中位無進展生存期PFS達到了13.1個月，這個數據是比目前獲批的靶向藥好了不是一點點。

Divarasib在腸癌的治療數據

對于結直腸癌患者來說，Divarasib也展示出非常好的治療效果，29.1%的患者對治療產生應答，病灶達到了部分緩解。中位無進展生存時間達到了5.6個月，此外在其他攜帶KRAS基因G12C突變的實體瘤患者身上，也觀察到了治療的應答。

二、討論和啟示

如果算上還在開展臨床試驗的KRAS新藥，我們可以說現在已經有了越來越多的藥物了。但是多一款新藥總是好的，Divarasib這款藥的一期臨床試驗就可以刊登在新英格蘭醫學，可以看出醫藥界對這款藥的期待。

比較不錯的是這款藥在肺癌、腸癌和其他實體瘤都證實了相應的治療效果，這對于很多存在KRAS基因G12C突變的實體瘤患者來說，無疑是一個非常好的消息。因為這款藥的二期、三期臨床試驗我們就可以積極去申請和參加了。也歡迎大家關注Divarasib藥物的臨床試驗信息，及時加入癌度病友群，與大家積極分享。

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參考文獻：

1、Diana Romero, et al., Early promising results with the novel KRASG12C inhibitor divarasib, Nature Reviews Clinical Oncology (2023).

2、Sacher, A. et al. Single- agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. New Engl.J. Med. 389, 710–721 (2023).

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