如果說什么是大家最為擔心的事情，那就是治療期間治療方案耐藥了。我們癌度微信公眾號有兩篇精選文章專門講述了耐藥的問題。邏輯是很簡單的，就是通過不同治療機制的藥物間隔穿插治療，以最大化延長患者的治療策略，讓患者活得更長。

BRAF基因的V600E突變位點發生在2%的肺腺癌，得益于目前的靶向治療策略，這個突變位點的患者可以選擇達拉非尼聯合曲美替尼治療，但是大部分患者還是會出現耐藥，黑色素瘤的臨床前研究和案例研究證明：對BRAF抑制的獲得性耐藥性是可逆的。下面的這個案例大家可以了解到患者如何通過靶向、化療、單藥PD-1不同的組合，她達到了不斷耐藥后不斷再用還能起效的效果。研究者是中國天津醫科大學腫瘤醫院的專家。

本文的刊例報道

一、真實的屢敗屢戰治療案例

這是一名58歲的中國女性，她具有吸煙史和高血壓病史。確診時屬于IVB期肺腺癌，伴隨有胸膜、雙肺、縱膈淋巴結、左頸淋巴結、左腎上腺轉移。2018年9月，這個患者的一線治療方案為培美曲塞聯合卡鉑的化療，腫瘤病灶縮小達到了部分緩解。但是4個月之后，腎功能受損，化療被暫停。

2018年11月，這個患者使用68基因的二代基因測序發現BRAF基因V600E突變，基因的突變豐度高達30.54%，一線化療患者獲得了8個月的無進展生存期。

2019年7月，當病情再次進展時。患者開始使用靶向藥組合曲美替尼聯合達拉非尼，用藥后4周，影像學檢查發現腫瘤病灶縮小，臨床評估為部分緩解。在經過了10個月的治療后，胸部CT檢查發現腫瘤病灶顯著增大，臨床評估為病情進展。

2020年3月至2020年12月，患者開始三線治療方案，選擇的是PD-1抑制劑帕博利珠單抗，非常幸運的是第三次治療也讓腫瘤病灶縮小達到了部分緩解，一直到2020年11月，CT檢查才顯示腫瘤病灶出現進展。這次患者再次進行了組織樣本取樣，進行了基因檢測發現存在BRAF基因的V600E突變，腫瘤突變負荷TMB達到了6.98Mut/Mb，PD-L1表達達到了80%。但是沒有其他有意義的基因突變。

患者整體治療的過程

2020年11月，患者發起了靶向藥組合達拉非尼聯合曲美替尼的再挑戰，4周后發現多個病灶縮小達到了部分緩解。通過這一次的靶向藥組合患者實現了5個月的無進展生存期。

2021年5月，由于右下肺、縱膈和淋巴結進展，患者停止了靶向藥治療，通過血液基因檢測，結果發現盡管BRAF基因V600E還有，但是突變豐度下降。于是她開始使用PD-1抑制劑單藥帕博利珠單抗治療，用藥7個周期后病情穩定。在截止2021年11月最后一次隨訪，她的病情已經穩定了6個月時間。

二、對我們的啟示

從上面的治療過程我們可以看出患者是屢次耐藥，屢次再挑戰還有效果。不僅僅是靶向藥再次使用有效，PD-1抑制劑也是如此。但是我們需要注意的是患者使用了不同的治療機制的藥物進行的穿插。這跟患者提問：同一個治療機制的靶向藥輪替使用是不同的，比如你使用第一代EGFR靶向藥，然后第三代EGFR靶向藥，就立即想回到第一代EGFR靶向藥，這是不可能的，中間是需要不同治療機制的藥物組合過度一下。讓癌細胞發現攜帶耐藥基因突變沒有意義，它們過一段時間就丟掉了。

當然如果上面的患者不是等待影像學進展后再換藥，在腫瘤標志物CEA或MRD監控已經血液里出現耐藥信號了，就立即更換藥物會不會更好？后面相信這種治療理念會被大家所接受，也估計會有很多患者因此而獲益。

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參考文獻：

Yaran Xue, et al., Successful re-challenge of dabrafenib-trametinib combination therapy in advanced BRAF V600E-mutant non-small cell lung cancer after previous cytotoxic chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy: a case report, Ann Transl Med. 2022 Sep;10(18):1029.

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