胰腺癌免疫治療的艱苦歷程（2）

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胰腺癌在治療上之所以療效欠佳，主要就是與胰腺癌獨特的TME有著直接的關系。在胰腺腫瘤中，惡性腫瘤細胞可以促進和激活腫瘤周圍的基質細胞、免疫抑制細胞，并且通過多種細胞因子、趨化因子使得這些免疫細胞聚集到腫瘤部位。然而，被激活的基質細胞又可以生成大量的細胞外基質，這些基質可以在胰腺腫瘤細胞的周圍形成纖維性屏障結構，阻止各種免疫細胞直接對腫瘤細胞實施攻擊，使得腫瘤細胞具有了逃避免疫監視的作用。

而被激活的免疫抑制細胞，分泌免疫抑制因子并表達其配體，形成了免疫抑制性的微環境，也正是這些因素在胰腺癌的發生、發展、侵襲、轉移、耐藥中起到了重要的作用。在這方面，大家也是形象的把他好有一比，就如同我們牽著狗去大街上抓壞人。原本狗是可以識別每一個壞人的，狗也具有著抓獲壞人的能力，可是，就是由于牽狗的繩子設置的過短，狗就無法施展抓到壞人的本事，反而在壞人的周圍形成了一個相對穩定的，具有保護壞人的保護圈，這也為再抓壞人設置了障礙。

早期胰腺上皮內瘤變（PanIN）階段可以發現的3種主要白細胞亞型，他們分別是：巨噬細胞、髓源抑制性細胞（MDSCs）和調節性T細胞（Tregs）。免疫治療相關的NK細胞、FoxP3+T細胞和CD8+T細胞與胰腺癌患者的生存呈正相關。樹突狀細胞（DCs）作為最具功能性的抗原提呈細胞（APC），可誘導特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的生成。但是，在胰腺癌中，DC細胞多為不成熟的表型，生存能力差，不能將腫瘤抗原遞呈給效應T細胞并啟動腫瘤應答反應，也就難以實施免疫治療的效應與作用。此外，胰腺癌免疫抑制微環境也具有著高度的異質性，這可以影響免疫治療的有效性。

對于腫瘤免疫反應來說，免疫治療是一個復雜、多變、多步驟的過程。免疫反應的過程始于腫瘤抗原的識別，腫瘤新抗原的釋放等因素有關，腫瘤新抗原的存在可以促進淋巴細胞在腫瘤組織、細胞之間、周圍的浸潤，增強ICIs的敏感性和治療效應。體細胞的突變又可以引起腫瘤相關基因的表達，從而產生新的抗原。然而，在臨床檢測與評價中，胰腺癌的腫瘤突變負荷（TMB）并不高，這也是胰腺癌臨床與基礎研究產生差異的主要原因之一。

在整體人群之中，ICIs對胰腺癌的治療上雖未顯示出獲益的表現。但是，針對具有高微衛星不穩定（MSI）患者，在治療中依舊可以看到一定的臨床獲益。在這部分患者中，病理學檢測提示存在有錯配修復基因（MMR）的缺陷，這也是造成DNA在復制過程中MSI不斷積累，大量突變導致腫瘤相關新抗原產生的主要原因。因此，在各種腫瘤臨床指南推薦中，對于晚期胰腺癌患者而言，免疫制劑可以使用在MSI-H或MMR缺陷的患者之中。唯有的遺憾之處，這類的患者只占胰腺癌患者中極少的一部分，約為1%左右。

與之相對的是，在大量的胰腺癌患者中，獨特的TME、低TMB狀態以及DC細胞不成熟等情況，都使得腫瘤細胞的抗原識別受到影響和損害，這些也直接影響了后續的T細胞活化，這些均是造成胰腺癌免疫治療效果不佳的重要原因。

有了這些基礎研究的結果，再加上近些年來免疫治療在腫瘤臨床上的應用經驗。相關的研究方向和研究前景均提示我們需要實施進一步提高治療療效的主要內容，如何提高聯合治療的診療模式，提高T細胞浸潤，增強腫瘤抗原暴露，提高抗原遞呈能力等都是提高療效的主要手段與方向，與之同時，還應該考慮探索新的、潛在的獲益靶點，聯合靶點等胰腺癌免疫治療的新模式。

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