研究速遞｜腫瘤患者的個性化放射治療—擯棄“一刀切”方法

今天，讓我們來談一談放療：近年來，個體化醫學和個體化腫瘤學的概念正在穩步發展。然而，個性化放療(RT)有時似乎仍然滯后，即因為對于許多癌癥而言，RT劑量/分割方案仍然是相對統一和反射性的。JAMA Oncology近期刊發了一項幾乎完全由斯坦福大學(Stanford University)進行的關于肺立體定向消融放療(SABR)的非隨機2期研究，這是向rt個體化邁進的重要一步。該試驗根據腫瘤體積、位置和組織學結果對肺SABR劑量/分割方案采用了個體化方法。這種個體化策略不僅具有較高的局部控制率和較低的毒副作用，而且為肺SABR患者接受基于腫瘤體積、部位和組織學的個體化劑量/分割方案提供了高質量的支持。接下來，讓我們通過本次研究來深入了解一下腫瘤患者個性化放療的發展現狀。

立體定向消融放療(SABR)，或立體定向體部放療，是醫學上無法手術的早期非小細胞肺癌(NSCLC)的標準治療，也逐漸用于各種原發灶的肺寡轉移。最佳給藥方案尚未完全確定，尤其是對于毒性作用風險增加的中央型腫瘤，指南建議采用多種給藥方案。放射治療腫瘤協作組(Radiation Therapy Oncology Group) 0236試驗在SABR治療周圍型NSCLC中使用了60 Gy(戈瑞：放療劑量單位)分3次的大劑量(使用經過異質性校正的現代計劃，約54 Gy分3次)。觀察到明顯的毒性作用，3 ~ 4級毒性作用的發生率為27%。對于位于中央的腫瘤，SABR有發生危及生命的毒性作用(如肺出血)的風險。

盡管高劑量方案有毒性作用，但有報道稱低劑量導致局部復發風險高，因此降低劑量一直受到關注，其中引用的生物有效劑量閾值為100 Gy， α/β = 10 (BED10)。大多數最近的肺部SABR試驗使用的劑量均高于100 Gy BED10，而不考慮腫瘤大小。研究表明，腫瘤大小和體積與局部復發呈正相關，這可能是由于較大腫瘤的乏氧增加。雖然大腫瘤需要高SABR劑量，但較小腫瘤可以通過較低劑量(< 100 Gy BED10)得到控制。在一項關于腫瘤體積適應劑量的回顧性研究中，小腫瘤接受BED10 < 100 Gy的單次分割治療，大腫瘤接受BED10 > 100 Gy的3 ~ 4次分割治療，兩組均觀察到較高的控制率。

根據廣泛引用的非小細胞肺癌(NSCLC)文獻，肺SABR最常見的誤解之一是幾乎所有患者都經歷了高LC。因此，世界各地的許多放射腫瘤學家只是選擇“最小劑量”，條件反射地為幾乎所有肺部SABR病例開出100 Gy10(即50 Gy分5次)。事實上，教條的100 Gy10 BED閾值只是基于(異質)所有參與者的回顧性數據，而提出假設的研究越來越多地表明，這一事實上的閾值有可能提高。因此，有必要了解腫瘤大小/組織學類型和持久LC所需的BED之間的相互作用。在下面的試驗(研究者將其命名為iSABR試驗，用于個體化SABR)中，研究者前瞻性地根據腫瘤大小、位置和組織學特征對肺部SABR的劑量和分割進行個體化，包括對小腫瘤使用BED10 < 100 Gy的低劑量治療方案。研究者假設該策略具有良好的局部控制和低毒性作用。

正如前面提到的BED教條，甚至很少有前瞻性試驗試圖減少劑量，這使得Gensheimer及其同事的工作相當新穎。雖然小于100 Gy10 BED對周圍小腫塊的效用基本上無關緊要(考慮到它們發生毒性作用的基線概率低)，但可能降低BED閾值的真正意義在于超中心的小腫塊，對于這些病例，毒性作用可能是嚴重的，甚至可能危及生命。雖然斯坦福試驗中超中心的病例很少，但結果提示，單純開出80 ~ 90 Gy10可能是這些情況的有效解決方案(但值得注意的是，本研究的統計學功效僅針對1年LC，因此不能完全解決長期LC)。此外，為了進一步擴展這一意義，接受確定性SABR的小細胞肺癌可能也不需要特別高的床(可能較大體積的疾病除外)，因為小細胞肺癌的放射敏感性和化學敏感性顯著較高。

iSABR試驗旨在探討個體化的肺SABR劑量以及根據腫瘤大小、部位和組織學特征進行分割對局部腫瘤控制的影響。

本非隨機對照試驗(iSABR試驗，因個體化SABR而命名)是一項2期多中心試驗，于2011年11月15日至2018年12月5日在美國和日本的學術醫療中心納入參與者。根據癌癥類型將患者分為3組:美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on cancer)第7版t1 ~ 3n0m0腫瘤的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)初診組(組1)，既往有NSCLC或多個NSCLC病史的t1 ~ 3n0m0新發原發性NSCLC(組2)，或NSCLC或其他實體瘤的肺轉移(組3)。每日1次SABR治療最多4個腫瘤。周圍型(0 ~ 10 cm3) 25 Gy分1次，中心型(> 30 cm3) 60 Gy分8次。主要結局每組在1年時無局部復，并在遠處復發、死亡或失訪時進行截尾。

本非隨機對照研究結果提示，個體化SABR (iSABR)用于治療肺部腫瘤可使治療劑量最小化，并與良好的局部控制相關。在未來的試驗中，應考慮個體化用藥。

即使在最現代的時代，利用組織學結果來制定SABR劑量/分割顯然也未得到充分利用。斯坦福的試驗僅對肺轉移灶進行了研究，但自從該研究完成患者納入后，已有大量且越來越多的回顧性數據證實，與腺癌相比，鱗狀細胞癌(scc)的LC和其他至事件發生的時間結局較差。重要的是，Gensheimer等人是第一個已知的驗證這一發現的前瞻性研究。雖然這一觀察結果的機制尚不清楚(可能與免疫原性相關)，并且目前尚無關于這一主題的已知隨機評估，但斯坦福試驗的發表現在應促使放療腫瘤科醫師仔細檢查原發性NSCLC組織學，并根據組織學結果為scc提供逐步增加的BED方案(而不是簡單遵循過時的100 Gy10界值)。因此，特別是對于大的SCC腫瘤，“AHARA”(盡可能高[每個風險器官耐受極限])可能是最優的方法，包括自由使用SIB和最先進的治療計劃/實施方法。

總之，Gensheimer及其同事的工作應該為未來的個體化肺SABR方法奠定了基礎。進一步實現肺SABR個體化的其他因素包括納入任何從診斷到治療的延遲、腫瘤生長動力學、免疫特征、循環腫瘤細胞和影像組學標簽。“基因組調整輻射劑量”的概念是另一種迷人的未來方法7此外，基于列線圖和/或人工智能的工具可以通過綜合上述幾個因素，幫助確定每個特定病例的最佳劑量/分割方案(和/或最低BED閾值)。然而，在目前階段，SABR劑量應(至少)考慮腫瘤大小/體積、位置和組織學類型(理想情況下適用于所有患者)，而不是“一種BED適合所有患者”的方法，不幸的是，即使在最現代的時代，這種方法也過于頻繁。