癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
肺癌是我國發病率與死亡率最高的瘤種，其中約85%的患者為非小細胞肺癌（NSCLC）。手術治療是NSCLC患者為數不多的根治性治療手段，但臨床中，僅約30%的NSCLC患者初診時為可切除的早期NSCLC，且所有接受手術治療的NSCLC患者，術后均有腫瘤復發轉移的風險。目前，術后輔助治療為提升患者生存獲益，降低患者術后腫瘤復發轉移風險的重要治療手段。隨著抗腫瘤免疫治療的不斷發展，其不僅改變了晚期NSCLC的治療格局，在早期NSCLC術后輔助治療中亦得到了廣泛應用，免疫治療究竟有怎樣的作用機制？其應用于早期NSCLC輔助治療究竟為患者帶來了怎樣的臨床獲益？本文將為您進行詳細梳理。
阻斷“免疫逃逸”！
輔助免疫治療有望助力患者實現腫瘤“治愈”
隨著腫瘤治療技術的不斷發展，“治愈”已成為如今臨床對早期NSCLC的治療目標。為進一步提升患者治愈率，降低患者疾病復發轉移風險，患者往往需在術后接受輔助治療。然而既往傳統化療用于早期NSCLC術后輔助治療可為患者帶來的生存獲益極為有限，患者5年總生存（OS）率僅提升5%左右，死亡風險降低約一成左右（HR=0.89）1。輔助免疫治療的出現，真正使得早期NSCLC患者生存獲益得到了質的飛躍，助其看到了腫瘤“治愈”的希望。
“免疫逃逸”是腫瘤發生、發展的重要機制之一，PD-1是一種膜受體蛋白，主要存在于免疫細胞表面，正常情況下可參與調節人體免疫系統，保護正常組織免受損傷。PD-L1是PD-1的配體蛋白，主要存在于免疫細胞和某些非免疫細胞表面，其與PD-1結合后，可降低CD8?及CD4?T淋巴細胞活性，從而調節人體免疫系統殺傷力。然而部分腫瘤細胞表面同樣存在PD-L1表達，這可助其免受人體免疫系統識別、殺傷2。
PD-L1抑制劑可直接選擇性靶向作用于腫瘤免疫細胞，通過與腫瘤細胞或浸潤性免疫細胞表面的PD-L1結合，從而阻斷“免疫逃逸”。與此同時，PD-L1抑制劑可同時雙重阻斷PD-L1/B7.1抑制通路增強T細胞激活，充分恢復其對腫瘤細胞的免疫殺傷功能，以達到抗腫瘤的目的3??。此外，相關研究發現，PD-L1抑制劑或可通過阻斷腫瘤細胞PD-L1與髓系細胞PD-1結合，調節下游相關通路，從而抑制腫瘤轉移，將其應用于早期NSCLC術后輔助治療可降低患者腫瘤復發轉移風險?,?。
IMpower010研究是首個證實免疫輔助治療早期可切除NSCLC顯著獲益的Ⅲ期隨機對照研究?。2021美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的IMpower010研究無病生存期（DFS）數據顯示，阿替利珠單抗輔助治療可使PD-L1 TC≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者3年DFS率得到顯著提升，疾病復發或死亡風險降低34%（60.0% vs. 48.2%，HR：0.66，圖1）?。
圖1 IMpower010研究PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期患者DFS曲線
2022世界肺癌大會（WCLC）報道的IMpower010研究OS數據進一步顯示，接受阿替利珠單抗輔助治療的PD-L1 TC≥1%與PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者5年OS率分別達到了76.8%與84.8%（圖2,3）?。
圖2,3 IMpower010研究PD-L1 TC≥1%與PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期患者OS曲線（左右滑動）
作為首個公布NSCLC輔助免疫治療OS數據的研究，IMpower010研究不僅證明阿替利珠單抗輔助治療能夠顯著提升早期NSCLC患者DFS獲益，亦證明該治療方案有潛力進一步將DFS獲益轉化為OS獲益，從而為患者帶來真正的長生存，幫助患者看到腫瘤“治愈”的希望。
精準定向！
阿替利珠單抗展現出優異的長期安全性與耐受性！
由于PD-1/PD-L1抑制劑獨特的作用機制，其在發揮抗腫瘤治療作用的同時，也會增加患者潛在自身免疫反應風險，使其出現免疫相關不良反應（irAE）。PD-1抑制劑在阻斷PD-1/PD-L1通路的同時，亦可阻斷PD-1/PD-L2通路1?。相比之下，以阿替利珠單抗為代表的PD-L1抑制劑，可定向阻斷人體PD-1/PD-L1通路，保持人體細胞PD-L2的功能與局部穩態，從而避免相關不良事件（AE）的發生11。因此，PD-L1抑制劑往往具有更好的安全性與耐受性。
圖4 PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑作用機制
既往多項Meta分析數據顯示，PD-L1抑制劑治療相關不良事件（TRAE）的發生率低于PD-1抑制劑。一項納入125項研究的Meta分析顯示，接受PD-1抑制劑治療的患者3級及以上AE發生率顯著高于接受PD-L1抑制劑治療的患者12。另一項納入5種免疫檢查點抑制劑（ICI）36項隨機臨床研究的Meta分析顯示，在5種ICI中，阿替利珠單抗具有最好的安全性13。
這一點在2022 WCLC公布的IMpower010研究安全性數據上亦得到了一定驗證，數據顯示，經過長達4年的隨訪后，接受阿替利珠單抗治療的患者3-4級與5級TRAE發生率分別僅為10.7%與0.8%，3-4級特別關注不良事件（AESI）發生率為7.9%，僅18.2%的患者因AE提前終止阿替利珠單抗治療，與先前報告中的數據基本一致?。這提示，阿替利珠單抗在患者長期治療的過程中具有良好的安全性與耐受性，給患者長期用藥提供了安全性保障。
基于IMpower010研究中，阿替利珠單抗所展現出的優異療效與安全性，2022年3月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準阿替利珠單抗用于檢測評估為≥1%腫瘤細胞（TC）PD-L1染色陽性、經手術切除、以鉑類為基礎化療之后的Ⅱ-ⅢA期[國際抗癌聯盟（UICC）/美國癌癥聯合會（AJCC）分期系統第7版]NSCLC患者的輔助治療。而在《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2023》中，阿替利珠單抗也成為了針對此類患者唯一獲得Ⅰ級推薦的輔助免疫治療用藥1?，極大地提升了藥物的可及性。
總結
早期NSCLC給我國帶來了嚴重的疾病負擔，手術切除是目前該患者群體的標準治療方案，但患者術后仍有一定腫瘤復發轉移風險。IMpower010研究證明，阿替利珠單抗輔助免疫治療可為患者帶來長生存獲益，且患者長期用藥亦具有良好的安全性與耐受性。隨著阿替利珠單抗獲批早期NSCLC輔助治療適應證并獲得CSCO指南的Ⅰ級推薦，其臨床可及性亦得到大幅度提升，相信未來阿替利珠單抗可為早期NSCLC患者帶來多方面綜合性的長期獲益并惠及國內更多患者！
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撰寫：Leon
審校：Felicia
排版：Babel
執行：Babel
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