惡性間皮瘤治療現狀與進展

惡性間皮瘤一般是原發于胸腹膜、侵襲性較高的惡性腫瘤。無法行手術切除的晚期患者其中位生存期約為12個月（我們有經過治療長期生存的病例個案，也許不像文獻描述的那樣）。通常只有少數惡性間皮瘤患者適合手術切除，無法手術根治的患者指南推薦化療。普遍認可的化療方案是靜脈培美曲塞聯合鉑類藥物。以免疫治療為主的新型治療模式有些新進展和生存時間的延長[1]。

1、指南推薦：I-IIIA期患者手術切除，術后還應該給予化療或放療等多學科綜合治療。IIIB-IV期患者以靜脈化療為主，首選培美曲塞聯合鉑類藥物，可聯合貝伐單抗血管生成治療。

2、化療進展：宜采用含培美曲塞方案，傳統靜脈給藥培美曲塞平均生存近一年。2012年有II期臨床研究入組10例患者，采用腹腔給藥培美曲塞，證實血藥濃度可以達到靜脈給藥的70倍，平均生存近三年，優于單純靜脈化療[2]。

3. 免疫治療：2019年Lancet Oncology公布了一項II期臨床研究結果（IFCT-1501 MAPS2），發現雙抗體免疫治療（PD1抗體+CTLA4抗體）優于PD1單抗治療，也優于傳統的靜脈化療。其中，聯合治療組客觀緩解率25.9%，疾病控制率51.9%。而單用PD-1抗體客觀緩解率16.7%，疾病控制率42.6%。已有報道的數據，雙抗組生存時間為15.9月，單抗組為11.9月，即延長4個月[3]。2020年最新關于雙抗的大樣本III期臨床研究已完成（CheckMate 743），該研究將雙抗體免疫治療（PD1抗體+CTLA4抗體）對比標準的含培美曲塞方案靜脈化療，結果生存時間雙抗組18.1月，化療組14.1月，即延長4個月[4]。

4.靶向治療：間皮瘤的突變圖譜已有詳細報道，但是其常見突變基因（包括BAP1，CDKN24/B，NF2，SETD2等）所處于的相關信號通路基本無靶向藥物可用，所以靶向治療上沒有突破。化療聯合抗血管生成靶向藥貝伐單抗能在一定程度上延長總體生存時間，但仍不理想[5]。

5. 其他新型治療模式：CAR-T及疫苗等新型免疫治療模式在惡性間皮瘤中也有探索，但都處于相對早期的研究階段[6]。

小結：從臨床數據看，聯合應用免疫治療是目前效果最佳的治療方式。無論是客觀緩解率（ORR），疾病進展時間（PFS）還是總生存（OS），雙免疫聯合模式（PD1抗體+CTLA4抗體）優于化療和靶向。新型免疫治療具有一定臨床價值，但是接受治療的病人少，國內對CTLA4抗體尚未獲批臨床應用，經驗均來自文獻描述。間皮瘤的治療還要走一段很長的路。

撰寫：沈潔（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 副主任醫師 博士）

修改：劉寶瑞（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 主任醫師 博導）

參考文獻：

1. Cornedine J de Gooijer, Frank J Borm, Arnaud Scherpereel, et al. Immunotherapy in Malignant PleuralMesothelioma. Front Oncol. 2020;10:187.

2. Lana Bijelic, O Anthony Stuart, Paul Sugarbaker. Adjuvant Bidirectional Chemotherapy with IntraperitonealPemetrexed Combined with Intravenous Cisplatin for DiffuseMalignant PeritonealMesothelioma. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 890450.

3. Arnaud Scherpereel, Julien Mazieres, Laurent Greillier, et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients withrelapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2):a multicentre, open-label, randomised, non-comparative,phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(2): 239-253.

4. Abstract 3: First-Line Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma: CheckMate 743.WCLC 2020 Virtual Presidential Symposium.

5. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, openlabel, phase 3 trial. Lancet, 2016, 387(10026): 1405-1414.

6. Robert A Belderbos, Heleen Vroman, Joachim G J V Aerts. Cellular Immunotherapy andLocoregional Administration of CART-Cells in Malignant PleuralMesothelioma. Front Oncol. 2020;10:777.

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