癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網導語
化療是各分子亞型晚期乳腺癌的治療基石，堪稱治療界的百搭神器。但是近年來晚期乳腺癌化療藥物進展緩慢，不同藥物之間無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）沒有顯著差異，并且生存獲益有限，臨床亟需探索新型抗腫瘤化療藥物。優替德隆（UTD-1）是國內首個自主研發的埃坡霉素類抗腫瘤創新藥，在2021年獲批用于治療復發或轉移性乳腺癌，為各種分子分型晚期乳腺癌患者帶來了更好的治療選擇。在本期兩例病例中，一例晚期三陰性乳腺癌（TNBC）多線經治伴多發轉移患者，以及一例激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌伴內臟轉移患者均采用了以UTD-1為基礎的化療方案，在長期治療下突破了傳統化療的使用周期限制，為患者帶來了良好的生存獲益。
病例分享
病例一
黃圓 教授
-
浙江省腫瘤醫院中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）乳腺內科副主任醫師
-
腫瘤學博士、副教授、碩士生導師
-
長江學術帶乳腺聯盟常委
-
中國女醫師協會乳腺專業委員會委員
-
中國健康促進基金會乳腺癌專委會委員
-
浙江省抗癌協會腫瘤內科專委會青年委員
-
浙江省免疫學會腫瘤免疫與生物治療專委會青年委員
-
主持國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等課題5項
一
患者情況
患者，女，55歲，左乳癌姑息術后6年余，多發轉移進展半月。無腫瘤家族史，已婚，育有1女，已絕經。
二
治療回顧
1
診斷
-
2018年9月13日，因“發現左乳腫物2年”就診外院，查體發現左乳腫物20*15cm，局部可見巨大潰破糜爛，左腋下淋巴結腫大，約6*6cm；CT提示雙肺多發轉移（大者直徑約15mm），左乳占位（巨大腫塊），雙側腋窩淋巴結腫大。
-
左乳腫塊+左腋下腫塊穿刺活檢病理：左乳腺浸潤性導管癌，HER2（2+），ER（-），PR（-），Ki-67（+，約95%），FISH檢測為陰性；左腋下淋巴結低分化癌。確診為TNBC，cT4N2M1。
2
晚期一線治療
-
2018年9月30日-2019年1月30日，給予紫杉醇（120mg，iv，qw）+卡鉑（500mg，iv，q3w）；PFS 4個月。
3
晚期二線治療
-
2019年2月28日，在全麻下行“左乳腺癌姑息性手術”；術后行局部放療，治療于2019年5月20日結束。
-
2019年5月28日，給予2周卡培他濱（1.5g，bid）；PFS 2個月。
-
2019年8月，因“左額部頭脹20余天，無惡心嘔吐、無頭暈等不適“，就診當地醫院，行CT檢查提示考慮左額葉占位惡性腫瘤。
-
2019年8月31日，本院MRI檢查提示：①左側額葉占位灶，考慮轉移瘤較腦內原發腫瘤可能大；②左側頂葉強化小結節，首先考慮轉移瘤。
-
2019年9月2日，在全麻下行“幕上深部病變切除術（左側額葉腦轉移瘤切除術+顱骨修補術+腦室沖洗術+顱骨修補術+腦脊液漏修補術）”；術后病理：左側額葉轉移性低分化癌，結合形態、組化及病史，首先考慮乳腺來源。
-
2019年10月12日-2019年10月30日予放療，轉移瘤 PGTV 4500cGy/15F，全腦 PGTV 3000cGy/15F。
-
2019年10月31日，B超檢查提示左側胸壁皮下結節（轉移性首先考慮，必要時請結合穿刺）；增強CT檢查提示：1.左乳術后改變，左側胸壁皮膚增厚；2.雙肺多枚小結節，轉移考慮。
-
2019年11月6日，胸壁結節穿刺病理：左側胸壁結節浸潤性癌；IHC：HER2（0）、ER（-）、PR（-）、Ki-67（+，60%）。
4
晚期三線治療
-
2019年11月7日起，行GP化療，具體為順鉑35mg，d1-3+吉西他濱1.5g，d1、8靜脈滴注，q3w。
-
不良反應：化療后出現4度骨髓抑制及心功能不全。
-
2019年12月3日-2020年6月10日，行9周期G化療，具體為吉西他濱1.5g，d1、8靜脈滴注。
-
療效評估：PR；PFS 7個月。
5
晚期四線治療
-
2020年7月2日，增強CT檢查提示左乳術后改變，對照2020年4月29日CT結果：左側胸壁局部軟組織增厚較前明顯，轉移考慮，請結合臨床。雙肺多枚小結節，較前相仿。
-
2020年7月2日-2021年4月20日，給予白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗治療。
-
療效評估：SD；PFS 9個月。
5
晚期五線治療
-
2021年5月7日，增強CT檢查提示左側胸壁局部軟組織增厚較前稍明顯，兩肺多發結節灶，最大者約1.0cm，較前增大增多，考慮轉移瘤。
-
2021年5月11日起，行8周期UTD-1 45mg（30mg/m2）+卡培他濱（1g/m2）bid，q3w。
-
2021年10月14日，因患者出現3度外周神經毒性，UTD-1劑量下調至36mg。
-
2022年2月25日，繼續UTD-1單藥治療4周期。
-
治療2周期后療效達到PR，PFS＞9個月。
圖1 病例一CT療效評估
備注：HER2：人表皮生長因子受體2；ER：雌激素受體；PR：孕激素受體；Ki-67：增殖相關核蛋白；FISH：熒光原位雜交；iv：靜脈注射；qw：每周一次；bid：每日兩次；MRI：磁共振檢查；PGTV：計劃腫瘤靶區；CT：電子計算機斷層掃描；G：吉西他濱；P：順鉑；IHC：免疫組化；SD：疾病穩定；PR：部分緩解；PFS：無進展生存期
三
治療回顧
病例一專家點評
鄭亞兵 教授
-
中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）乳腺內科副主任
-
主任醫師，碩士生導師
-
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 委員
-
長江學術帶乳腺聯盟（YBCSG）副主任委員
-
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會 委員
-
中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤青年學組 委員
-
浙江省醫師協會乳腺腫瘤專業委員會 常委
-
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會浙江分會 常委
-
浙江省康復醫學會青年理事會 理事
-
浙江省轉化醫學學會精準醫學分會 副會長
-
浙江省抗癌協會無嘔管理專家組 副組長
-
浙江省數理醫學學會循證醫學專業委員會 常委
該患者為TNBC，姑息術后6余年，多發肺、胸壁轉移。在一線治療中，采用紫杉醇+卡鉑化療方案4個月；在二線治療中，行姑息性手術治療和術后局部放療，以及卡培他濱化療，術后8個月發現肺部轉移；在三線治療中，采用GP方案治療1個月，后因4度骨髓抑制和心功能不全改為G單藥方案化療，治療過程中最佳療效達到PR，PFS達7個月；在四線治療中，因肺部病灶再次進展采用白蛋白紫杉醇聯合貝伐珠單抗方案治療9月余，最佳療效為SD。
該患者前線已經接受過包括鉑類、卡培他濱、紫杉醇在內的多種化療方案，后線治療選擇十分有限。UTD-1 BG01-1312L關鍵性研究證實了UTD-1聯合卡培他濱治療可進一步改善蒽環類或紫衫類治療失敗患者的PFS和OS，同時降低晚期患者疾病進展及死亡風險，并且安全性良好，總體不良反應發生率低1，更適用于晚期患者長期用藥。故患者在五線治療時采用UTD-1聯合卡培他濱治療8個周期，達到了有效緩解，且不良反應可控；之后調整劑量后繼續使用UTD-1單藥方案4個周期，PFS獲益達到9個月余。
化療是TNBC患者的主要治療方式，其治療周期則取決于腫瘤治療的獲益情況。基于既往臨床試驗數據的歸納總結，常用化療藥物治療大多為6~8個周期。而該患者UTD-1聯合及單藥治療時長共達12個周期，突破傳統化療藥物6~8周期的使用限制，并且患者在整體治療過程中耐受性良好，后線治療的PFS獲益甚至超過前線，這提示UTD-1耐受性佳，適合長期使用，從而延長患者的腫瘤復發時間和生存期，成為晚期患者治療的新選擇。
病例二
羅旭 醫生
-
甘肅省腫瘤醫院主治醫師
-
中國抗癌協會會員
-
對腫瘤尤其是乳腺癌的化療，靶向治療及免疫治療有豐富臨床經驗
-
承辦蘭州市科技局課題1項，參與國家自然科學基金課題1項，參與甘肅省衛生行業課題1項，發表論文10余篇
一
患者情況
患者，女，50歲，2017年行左乳癌單純乳房切除術及腋窩淋巴結前哨活檢術，2021年發現肝、骨、肺多發轉移。
二
治療過程
1
手術
-
2017年行“左乳癌單純乳房切除術+放射性同位素示蹤腋窩淋巴結前哨活檢術”。
-
術后病理：乳頭下方見2.5×2.0cm灰白色腫物，浸潤性導管癌，非特殊型，II級，部分區域為粘液癌，癌組織廣泛浸潤間質及周圍脂肪組織，伴大片凝固性壞死，間質纖維化，炎細胞反應（++），脈管內未見明顯癌栓，神經未見侵犯，乳頭及底切緣（-），皮膚（-），檢出：SLN1A及1B未見癌轉移0/1。
-
IHC：浸潤性導管癌ER（+90%），PR（1+50%），HER2（0），Ki-67（+20%）；粘液癌ER（+90%），PR（1+50%），HER2（0），Ki-67（+20%）。
2
術后輔助治療
輔助化療
2017年6月7日至2017年9月27日行6周期FEC方案輔助化療。
輔助內分泌治療
2017年9月28日開始服用來曲唑片2.5mg，qd。
術后隨訪復查
患者自述定期復查病情基本穩定，未見復發轉移征象。
3
復發轉移
-
2021年4月8日，患者因“胸骨疼痛”于本院就診。
-
腫瘤標志物：CEA 61.64ng/ml，CA153 48.67U/ml。
-
腹部彩超檢查提示：肝內多發實性占位，較大者 24x22mm。
-
MRI檢查提示：肝多發轉移瘤，最大者約24×23mm；胰周、腹膜后多發腫大淋巴結；多個胸腰椎椎體、雙側髂骨多發骨質破壞,考慮骨轉移。
-
胸部CT檢查提示：左肺上葉、右肺下葉小結節及磨玻璃結節，轉移待排；左側第5肋骨、右側第六肋骨及胸骨骨質破壞，考慮多發骨轉移。
-
2021年4月26日，患者就診外院行“肝轉移灶穿刺活檢術”。
-
肝穿病理：浸潤性癌，結合免疫組化結果及臨床病史，首先考慮乳腺癌轉移；IHC：ER（+80%），PR（-），HER2(1+)，Ki-67（+25%）。
圖2 病例二腹部MRI
4
晚期一線治療
-
2021年4月27日-2021年6月17日：給予氟維司群+阿貝西利（2周期），伊班磷酸。
-
療效評估：CEA、CA153進行性升高伴肝轉移病灶增大；PFS 1.7個月。
5
晚期二線治療
-
2021年6月18日-2021年8月13日，給予GT方案*3，伊班磷酸。
-
2021年8月30日，外院完善基因檢測：BRAC1/2突變陰性。
-
2021年9月30日，體檢提示肝轉移及腹膜后淋巴結增大。
-
療效評估：PD；PFS 3個月。
6
晚期三線治療
-
2021年10月14日-2022年2月10日，給予UTD-1（50mg ivd d1-5，q3w）+卡培他濱（1.5g po bid d1-14，q3w）*6，療效評估SD。
-
不良反應：3級手足綜合征和化療引起的周圍神經病變。
-
2022年4月1日-2023年5月10日，給予UTD-1（50mg ivd d1-4，q3w）+卡培他濱（0.5g po tid d1-14，q3w）*8，地舒單抗。
-
療效評估：PR， PFS已超19個月，目前疾病尚未進展。
圖3 病例二療效評估
圖4 病例二腫瘤標志物變化情況
備注：SLN：前哨淋巴結；ER：雌激素受體；PR：孕激素受體；HER2：人表皮生長因子受體2；Ki-67：增殖相關核蛋白；F：氟尿嘧啶；E：表柔比星，C：環磷酰胺；qd：一日一次；CEA：癌胚抗原；CA153：糖鏈抗原153；MR：磁共振檢查；CT：電子計算機斷層掃描；IHC：免疫組化；G：吉西他濱；T：紫杉醇；PD：疾病進展；PR：部分緩解；CAP：卡培他濱
三
治療回顧
病例二專家點評
田迎霞 教授
-
甘肅省腫瘤醫院乳腺內科主任
-
全國腫瘤轉移專業委員會委員
-
甘肅省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會副主任委員
-
甘肅省抗癌協會胃癌專業委員會委員
-
甘肅省抗癌協會肺癌專業委員會委員
-
2020獲甘肅省衛生行業骨干人才稱號
-
獲得隴原人才支持計劃項目
-
獲得甘肅省科技進步二等獎一項
-
甘肅省醫學科學二等獎一項
-
主持國家自然科學基金項目兩項
此病例為絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一線氟維司群聯合CDK4/6抑制劑治療2周期后發現肝臟轉移；二線治療采用GT方案，治療3周期后病情再次出現進展，最佳療效為SD；三線治療采用UTD-1聯合卡培他濱治療14個周期，截止目前PFS已達19個月，患者仍在持續獲益中。
對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療是目前國際國內權威指南的首選治療推薦。內分泌治療進展后可選擇全身化療，常用化療藥物包括蒽環類及紫杉類藥物，該患者在一線治療進展后即采用了吉西他濱+紫杉醇化療。然而，目前對蒽環、紫醇類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者化療藥物選擇有限。UTD-1是中國自主研發的埃坡霉素類微管抑制劑，臨床前研究顯示其與紫杉類藥物具有相似的作用機制和不同的結合位點，可以克服紫杉類耐藥機制，不易發生耐藥。Ⅲ期臨床研究結果顯示UTD-1對于伴有內臟轉移的HR+/HER2-晚期患者也具有PFS和OS的雙獲益2。本例患者GT化療耐藥，同時伴有肝臟、骨和腹膜后淋巴結多處轉移，結合病情及臨床研究，故選擇給予UTD-1聯合卡培他濱治療方案。
受不良反應影響，傳統化療藥物使用周期大多為6~8個周期，多發轉移的晚期患者亟待療效好、安全性高、可長期使用的新型化療藥物，以進一步延長患者生存，提高生活質量。此次UTD-1聯合方案使用長達14個周期，不僅對多藥耐藥后的轉移病灶產生了良好的控制效果，帶來超過19個月的PFS獲益，同時聯合治療血液學毒性未增加，治療過程中出現的手足綜合征等其他不良反應在改變卡培他濱給藥方式后也得到了良好控制，充分體現了UTD-1長期應用為患者帶來生存時間和生存質量的雙重獲益。
病例要點總結
對于晚期乳腺癌患者，其治療目標在于延緩腫瘤生長，改善生活質量，進一步延長生存時間，以期達到長期帶瘤生存的目的。紫杉類藥物是此類患者最常用的化療藥物，但患者仍面臨紫杉類藥物原發性或及繼發性耐藥困境，臨床亟需更好的抗腫瘤化療藥物以克服紫杉類耐藥從而提高患者生存率。新一代微管抑制劑UTD-1應運而生，其對各種分子分型晚期乳腺癌均有效。在2021年，UTD-1獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準聯合卡培他濱用于既往接受過至少一種化療方案的復發或轉移性乳腺癌患者。
在UTD-1的關鍵性BG01-1323L研究中，對于蒽環類或紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌，UTD-1聯合卡培他濱較卡培他濱單藥客觀緩解率和臨床獲益率均顯著提高，中位PFS由4.11個月顯著延長至8.57個月，疾病進展風險降低54%，中位OS由15.7個月顯著延長至20.9個月，死亡風險降低31%。在HR+/HER-亞組中，PFS更是顯著延長達10個月，其中內臟轉移患者的PFS和OS均有顯著獲益1。在本期兩例病例中，以UTD-1為基礎的化療方案長期應用充分展現了對于不同分子分型晚期乳腺癌多發轉移患者的優越療效；同時，盡管患者在治療過程中曾出現不良反應，但在調整用藥劑量、方案后都得到了有效控制，最終不僅未對生存獲益造成不利影響，還突破了傳統化療藥物的使用周期限制，為患者帶來了持續獲益。UTD-1無疑是各分子分型晚期乳腺癌患者長期治療的藥物優選。
憑借強有力的循證醫學證據，UTD-1目前已經獲得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2023版）》、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會《乳腺癌診治指南與規范（2021版）》等乳腺癌領域權威指南一致推薦3,4。其中，CSCO BC指南Ⅰ級推薦（1A）“UTD-1+卡培他濱”聯合方案作為晚期乳腺癌用藥，奠定了UTD-1晚期乳腺癌一線治療地位3。基于臨床試驗結果及以上指南推薦，UTD-1可為晚期乳腺癌患者提供全新的化療選擇。值得注意的是，當UTD-1用于晚期乳腺癌治療時，如果能夠堅持用藥，有望達到持續控制，使抗腫瘤療效有望實現從SD到PR，甚至到完全緩解（CR）的“質”的跨越。
此外，UTD-1已被納入2023年最新醫保目錄，與目前已獲批用于晚期乳腺癌治療的抗體偶聯藥物（ADC）藥物相比，晚期一線化療患者亦可減輕經濟負擔。期待未來進一步探索最佳的治療策略，造福更多晚期乳腺癌患者。
參考文獻：
1. Xu B, et al. 2018 ASCO, Abstract 1003.
2. Xu B, et al. Annals of Oncology, 2020,Nov 11:S0923-7534(20)43130-8.
3. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2023[M]. 北京:人民衛生出版社. 2023.
4. 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2021年版)[J].中國癌癥雜志, 2021, 31(10):954-1040.
編輯：Tina
審校：Sunny
排版：Faline
執行：Squid
本平臺旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平臺發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫學信息以外的目的，本平臺不承擔相關責任。本平臺對發布的內容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本