經典好文：XAGE-1b：肺腺癌免疫治療的潛在優勢靶點

通過免疫學或遺傳學方法已鑒定出多個癌睪(CT)抗原基因家族，如NY-ESO-1抗原、MAGE-A等，且已被廣泛證實可引起腫瘤患者的體液和細胞免疫反應。因其在正常組織中的限制性表達和高免疫原性，CT抗原被認為是腫瘤疫苗最有潛力的靶點之一。2012年有日本學者將癌睪抗原XAGE-1b在肺腺癌患者中的研究果成發表在期刊International Journal of Cancer上。

XAGE-1b (GAGED2a) 是NSCLC中主要的亞型，長81個氨基酸，在大多數XAGE-1b mRNA陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）的中表達。在這項研究中，觀察到10%的NSCLC患者和19%的IIIB/IV期肺腺癌患者中有針對XAGE-1b (GAGED2a)的抗體應答。之前有研究表明，在NSCLC中XAGE- 1b mRNA和IHC陽性的頻率分別為31%和23%，在肺腺癌中分別為45%和33%。這表明32-43%的XAGE-1b陽性NSCLC患者和42-57%的IIIB /IV期XAGE-1b陽性肺腺癌患者出現了抗體應答。可見，這種針對XAGE-1b (GAGED2a)的自身抗體反應在非小細胞肺癌患者中的頻率與針對NY-ESO-1的反應在白種人黑色素瘤患者中的頻率相當。NY-ESO-1雖然被證明是最具免疫原性的腫瘤抗體之一，但在之前的報道中，NY-ESO-1在肺腺癌患者中抗體反應的頻率僅約為5%。而另一方面，在MAGE-A3或SSX2這樣一些癌睪抗原表達的肺癌患者中未觀察到自身抗體反應。因而筆者認為，XAGE-1b在肺腺癌中具有很強的免疫原性。

圖1 非小細胞肺癌患者抗XAGE-1b (GAGED2a)抗體應答情況

該研究還進一步分析了XAGE-1b (GAGED2a)抗體陽性患者的CD4和CD8 +T細胞反應。在16例抗體陽性患者中有14例(88%)檢測到CD4 +T細胞應答，9例XAGE-1b (GAGED2a)抗體陽性患者中有6例(67%)檢測到CD8 +T細胞應答，這也與NY-ESO-1的研究結果相似（在表達NY- ESO-1的腫瘤患者中反復出現了包括抗體、CD4和CD8+T細胞反應在內的綜合免疫反應）。對于XAGE-1b (GAGEG2a)和NY-ESO-1抗原，抗體陽性患者在一次體外刺激后在PBMC中就誘導出了CD4和CD8 +T細胞反應。這些結果同樣都顯示了XAGE-1b (GAGED2a)抗原的強細胞免疫原性。

圖2 非小細胞肺癌患者針對XAGE-1b (GAGED2a)的CD4和CD8+T細胞應答水平

此外，在該研究中，還確定了DRB1*04:05限制性 XAGE-1b (GAGED2a) 18-31肽(14-mer)作為CD4 +T細胞表位，A *02:06限制性 XAGE-1b (GAGED2a) 21-29肽(9-mer)作為CD8 T細胞表位。其他MHC I類及II類結合肽表位也相繼完成測定。這些CD4和CD8 +T細胞表位多肽將有助于設計疫苗生產以及用于免疫監測的四聚體的合成。體外實驗結果表明，CD8 +T細胞克隆對HLA匹配的XAGE-1b (GAGED2a)陽性的肺腺癌細胞系具有較強的細胞毒性。

圖3 XAGE-1b (GAGED2a)靶抗原被來自患者的CD4和CD8 +T細胞克隆識別情況

感想：靶向治療為驅動基因陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來了極大的臨床獲益。以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）很大程度的提高了驅動基因陰性NSCLC患者的療效。然而，既往臨床研究的亞組分析及薈萃分析均表明，ICI對EGFR突變陽性肺癌患者的效果不盡如人意，化療對于這部分患者來說療效也非常有限；同樣，對于驅動基因陰性NSCLC患者，在化療以及ICI耐藥后如何通過各種聯合治療手段提高后線治療的療效成為了亟待解決的難題。因而，基于疫苗的綜合治療手段，不論是癌睪抗原疫苗還是新抗原疫苗都為傳統治療耐藥后患者的治療提供了新的希望，該研究選擇了在晚期肺腺癌人群中表達比例將近20%的CT抗原XAGE-1b作為研究對象，進一步證實了XAGE-1b (GAGED2a)在肺癌患者中能夠較好誘導體液以及細胞免疫應答，為今后肺癌疫苗的臨床應用提供了一定的理論基礎。

撰寫：蘇舒（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院展腫瘤中心 博士 主治醫師）

審校：劉寶瑞（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院展腫瘤中心 博士 主任醫師）

文獻來源：

Ohue Y, Eikawa S, Okazaki N, Mizote Y, Isobe M, Uenaka A, Fukuda M, Old LJ, Oka M, Nakayama E. Spontaneous antibody, and CD4 and CD8 T-cell responses against XAGE-1b (GAGED2a) in non-small cell lung cancer patients. Int J Cancer. 2012 Sep 1;131(5):E649-58. doi: 10.1002/ijc.27359. Epub 2012 Jan 3. PMID: 22109656.

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