乳腺癌轉移灶為啥要做二次活檢？

乳腺癌轉移灶進行二次活檢有啥意義？哪些人群尤其需要？看完這篇就明白了！

作為一名乳腺科醫生，以下場景你一定不陌生：

當你給一名乳腺癌轉移的患者開出穿刺活檢的病理檢查并解釋說：“檢查是為了確定激素受體以及HER2狀態表達，因為可能與原發腫瘤表達不一致”。

患者的連環追問就排山倒海地來了：“醫生我為什么又要做穿刺活檢？上次不是檢查過了嗎？這些受體狀態表達還會變化嗎？你是不是在騙我？那我的治療方案會不會變化呢？效果好不好？我檢查出來要是表達沒有變化呢？我能不能不做這個活檢呢？”

患者連環問，醫生難回答？下面這個研究也許能幫到你！

中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授和他的研究團隊利用全國多中心晚期乳腺癌的臨床流行病學研究數據（NCT03047889），對乳腺癌轉移病灶的受體狀態轉變的現狀以及其生存結局進行了分析。該研究于7月23日發表在International Journal of Cancer上。近期，我們也邀請到了徐兵河教授為廣大臨床醫生詳解此項研究的主要結果和臨床意義。

文獻截圖

該研究納入了3295名乳腺癌患者，其中48%（1583名）患者因腫瘤轉移而重新接受了活檢并檢查了受體狀態，主要得出以下結論：

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近4成乳腺癌患者會發生受體狀態轉變，影響重大

研究者將受體狀態轉變分為4個類型：始終陽性(+)、由陽(+)轉陰(-)、由陰(-)轉陽(+)以及始終陰性(-)。結果發現：37.7%的乳腺癌患者轉移病灶的受體狀態與原發腫瘤不一致。

徐兵河教授解讀：我們這個研究還是非常有臨床實際意義的，從這個研究中我們可以看到三大受體：ER、PR、HER2轉移灶與原發病灶的不一致率為37.7%。這種轉化對臨床上治療的選擇和患者的預后都有一定影響。因此對于乳腺癌患者的轉移灶進行再次活檢，了解受體的變化，對于指導臨床實踐有非常重要的意義。

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PR陽性與接受輔助性內分泌治療的患者更容易發生轉移病灶受體狀態表達不一致，更需要二次活檢

在進行了多因素分析后，結果提示：PR陽性患者的受體狀態不一致率顯著高于PR陰性的患者(HR 1.71，95% CI 1.19-2.47，P=0.004)，而接受輔助性內分泌治療的患者不一致率顯著高于未接受過該治療的患者(HR 1.44，95% CI 1.04-1.99，P=0.030)。因此此類患者更要注意轉移病灶受體狀態轉變！

徐兵河教授解讀：從理論上來說，我們應該對所有的轉移灶的二次活檢率達到百分之百，但是在臨床上是不可能的。比如患者可能不愿意活檢，活檢還需要外科醫生病理科醫生的協助；再說有些腫瘤部位，比如長在深處或者靠近大血管，都不太適合活檢。

我們不要求100%患者活檢，但是激素受體陽性、既往做過內分泌治療的患者發生受體轉換的比例特別高。因此，根據我們研究發現的受體容易轉變的特點，總結臨床經驗，對重點患者進行二次活檢。

此外還有幾種情況需要特別注意：

1.有些患者的無病生存期比較長，DFS（無疾病生存期）大于2年，受體可能發生轉換，需要二次活檢。

2.有些患者既往是HR陽性，內分泌治療開始有效，后來怎么換藥效果都不好，除了耐藥以外也要考慮受體狀態轉變。

3.有些患者HER2表達陽性，剛開始抗HER2治療效果好但后續不佳，除了耐藥以外同樣也要考慮受體狀態轉變。

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激素受體狀態轉變不影響內分泌治療效果

研究人員進一步對激素受體（HR）狀態轉變是否影響內分泌治療的有效性進行了探究。結果表明：一線治療中，HR始終陽性的患者的無進展生存期（PFS）與轉移后HR狀態轉變的患者相比沒有統計學差異（P=0.1854）。二線治療中也有相似的情況（P=0.9706)。也就是說HR狀態的轉變不影響內分泌治療的有效性。

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受體狀態有變化，治療方案跟著變

分別有7.4%和27.3%的HR轉陽的乳腺癌患者，將內分泌治療作為一線和二線治療。81%的轉移后HR表達轉陰的患者將化療作為一線治療。76%HER2受體轉陽的患者在一線和二線治療基礎方案上增加了抗HER2的靶向治療。

徐兵河教授解讀：我們臨床上遇到一個患者，原發灶ER、PR、HER2都是陽性，一開始治療效果好，后來治療效果不好，對肝轉移灶進行二次活檢時發現，原本ER、PR 70%-80%的高表達降低到只有5%，HER2表達也轉為陰性。因此需要根據受體狀態的轉變調整治療方案。

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不同受體狀態轉變患者的生存預后

在調整了潛在混雜因素后，研究人員發現受體轉變患者與不轉變患者有以下明顯差異：

• ER狀態發生轉變的患者的DFS顯著優于ER狀態始終陰性的患者（P＜0.0001）（圖2）。

• PR狀態發生轉變的患者的DFS顯著優于PR狀態始終陰性的患者（P=0.0005)，但顯著差于PR狀態始終陽性的患者 (P=0.0001)；PR狀態發生轉變的患者的OS比PR始終陰性或者始終陽性的患者都差（P=0.0316；P=0.0536)（圖3）。

• HER2轉變患者的DFS顯著優于始終陽性的患者（P<0.0001)（圖4）。

圖2.基于不同ER狀態患者的DFS

圖3.基于不同PR狀態患者的DFS(左）/OS（右）

圖4.基于不同HER2狀態患者的DFS

對于這項研究的特點，徐兵河教授談到：

關于乳腺癌受體狀態的轉變，國外有很多類似的研究，但是都是比較小樣本的回顧性研究，和臨床真實情況差別還是比較大，我們也很難用前瞻性大樣本研究確定受體轉變的比例。因此，我們在全國7個大區21家醫院做了一個大樣本的流行病學研究，共納入了3295例患者，結果發現受體不一致率為37.7%。

同時我們的研究也分析了影響受體轉化的因素，能夠根據這些因素去判斷患者是不是需要做二次活檢，這個也有很重要的意義，也是既往研究沒有報道過的。此外，國外既往研究也很少對患者治療和預后的影響進行報道。

總之，我們的研究是迄今為止關于乳腺癌受體轉換最大樣本量的研究，能夠反映中國臨床的真實情況，有重要的指導意義。

接下來，我們為您分享2個有關乳腺癌受體狀態轉變的真實案例，請看下文：

病例一

韓國學者在2015年曾經分享過一名38歲的三陰性乳腺癌（TNBC）患者，在后期皮膚轉移灶中發現ER狀態表達轉為陽性，調整治療方案后，疾病得到了良好的控制。

▍患者情況：

女性，38歲。

▍診療經過：

2011年7月：患者乳腺磁共振成像（MRI）顯示右乳腺上象限中有一個直徑為4.0 cm的結節性腫塊，在右腋窩區域有多個腫大的淋巴結。病理檢查發現浸潤性導管癌低分化；ER、PR和HER2表達均為陰性。患者被診斷為TNBC （cT2N3M0）。治療方案：三周期多西他賽聯合表柔比星的新輔助化療。治療后患者達到部分緩解（PR）。

2011年11月：患者接受改良的根治性乳房切除術。免疫組織化學(IHC)分析顯示ER，PR和HER2呈陰性染色。治療方案：三周期的多西他賽聯合表柔比星的新輔助化療以及右胸壁和局部淋巴管的輔助放療。

2012年9月：淋巴結轉移，病理檢查顯示ER、PR和HER2表達與先前一致。治療方案：六周期的多西他賽聯合順鉑的姑息化療。

2013年3月：乳房MRI顯示右胸壁皮膚增強，厚度均勻。病理檢查提示：浸潤性導管癌伴彌漫性淋巴管浸潤，ER表達陽性，PR和HER2表達陰性。治療方案：三周期的促性腺激素釋放激動劑聯合他莫昔芬 (每天20 mg )。隨訪乳房MRI顯示病情穩定。

圖5.ER免疫組化染色陽性

病例二

匈牙利學者在《英國醫學雜志》上分享了一名32歲的TNBC患者，五線化療后，胸骨上的新轉移灶病理檢查提示：ER、PR狀態表達陰性，但HER2狀態表達轉陽；七線化療后，顱腦CT顯示對側額葉有新轉移，為了確定治療方案，研究者對患者顱內的腫瘤組織進行再次活檢，顯示HER2再次呈未擴增狀態。

▍患者情況：

女性，32歲。

▍診療經過：

2010年7月患者首次就診，超聲檢查（USG）和磁共振成像（MRI）顯示雙側多灶性腫瘤，右乳分別位于6點和8點有8×7 mm和7×4 mm結節以及左乳5點鐘有8×5 mm腫瘤。行雙側乳房切除術和前哨淋巴結活檢，病理檢查顯示雙側3級浸潤性乳腺癌（無特殊類型），通過免疫組織化學（IHC）和熒光原位雜交（FISH）顯示ER、PR和HER2表達為陰性。診斷為TNBC[pmT1b N0（sn）cM0]。患者疾病不斷進展，共進行了八線治療，因篇幅限制，本文只詳解HER2狀態轉變的治療過程。

圖6.患者治療方案進程

2017年5月，患者出現了新的轉移灶：除了胸骨旁，縱隔，肺門和盆腔淋巴結累及之外，還有多處骨轉移和新的肺轉移。患者開始五線化療。同時，從胸骨上方的腫瘤（34x15mm）進行了活檢：顯示ER和PR陰性，但是HER2狀態表達轉陽。

圖7.五線化療后，轉移灶病理檢查結果：FISH檢查證實HER-2基因（紅色）在超過30％的腫瘤細胞中擴增。

2017年7月：根據胸骨腫瘤組織HER2表達陽性的結果，患者開始六線曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療。

患者經過七線化療后顱腦CT顯示對側額葉有新轉移。為了確定新的治療方案，研究者對患者的新轉移灶進行了病理檢查，結果提示：HER2再次呈未擴增狀態，于是改為了CMF治療方案。

總結

乳腺癌作為一種高度異質性的癌癥，轉移病灶與原發腫瘤的受體狀態不一致十分常見。徐兵河教授團隊的研究發現為臨床治療提供了重大提示：轉移后的二次活檢非常必要，它能夠為正確的治療方案定制提供臨床依據。

關于未來的研究方向，徐兵河教授談到：“未來我們應該對受體轉化開展前瞻性的研究；同時也應該增加機制方面的研究。只有找出機制，才能夠開展更精準的治療，這將有重大的臨床意義。”

因此，下次再碰到患者關于二次活檢的連環追問的時候，你就可以挺起胸膛回答：“轉移病灶受體狀態轉變很常見，做了活檢確定受體表達，我才能給你制定更正確的治療方案！”

專家簡介

徐兵河教授

主任醫師、博士生、博士后導師，獲國家科技進步二等獎及10多項省部級科技獎，中國醫學科學院腫瘤醫院國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心主任。

參考文獻：

[1].Yi ZB, Yu P, Zhang S, et al. Profile and outcome of receptor conversion in breast cancer metastases: a nation-wide multicenter epidemiological study [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. Int J Cancer. 2020;10.1002/ijc.33227. doi:10.1002/ijc.33227

[2].Lee, S. M., Kang, E. J., Kim, J. H., Yun, J. M., Sun, D. S., Ko, Y. H., & Won, H. S. (2015). Triple-negative breast cancer that progressed as estrogen receptor-positive skin metastases. The Korean journal of internal medicine, 30(3), 411–414. https://doi.org/10.3904/kjim.2015.30.3.411

[3].Mezei, T., Hajdu, M., Czigléczki, G., Lotz, G., Kocsis, J., Kulka, J., & Horváth, A. (2020). Sterile, abscess-like cerebral lesion during trastuzumab therapy after HER2 status switch in a triple negative breast cancer patient: a case report and literature review. BMC cancer, 20(1), 615. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07114-7

本文首發：醫學界腫瘤頻道

統稿編輯：宣傳處

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