艾立布林聯合帕博利珠單抗治療轉移性三陰性乳腺癌有效；SHR6390擬納入突破性治療，用于乳腺癌

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要點提示

1. Ann Oncol：抗體偶聯藥物SG治療晚期上皮癌安全有效

2. Ann Oncol：TMB-H不能預測所有實體腫瘤的免疫治療反應

3. CCR：艾立布林聯合帕博利珠單抗治療轉移性三陰性乳腺癌有效

4. CCR：哌柏西利未能改善RB陽性mHSPC患者預后

5. CCR：依維莫司對mTOR通路基因突變的泛癌患者療效不佳

6. 新藥：CDK4/6 抑制劑 SHR6390擬突破性治療，用于乳腺癌

01 Ann Oncol：抗體偶聯藥物SG治療晚期上皮癌安全有效

日前，Annals of Oncology在線發布一項研究，證實了靶向Trop-2的抗體偶聯藥物Sacituzumab govitecan（SG）治療晚期上皮癌安全有效，且Trop-2是實體瘤的廣泛靶點。

研究納入難治性轉移性上皮癌總體安全人群（OSP，n=495，中位年齡61歲，女性68％），終點包括OSP人群的安全性和藥代動力學參數，以及小細胞肺癌（SCLC）、大腸癌、食管癌、子宮內膜癌、胰管腺癌和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）小型隊列（n>10）的客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、臨床獲益率（CBR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

結果顯示，OSP中有41例（8.3％）因不良事件（AEs）終止治療，最常見的治療相關AEs為惡心（62.6％）、腹瀉（56.2％）、疲勞（48.3％）、脫發（40.4％）和中性粒細胞減少癥（57.8％）。最常見的治療相關嚴重AEs（n=75，15.2％）為發熱性中性粒細胞減少癥（4.0％）和腹瀉（2.8％）。≥3級中性粒細胞減少癥和發熱性中性粒細胞減少癥發生率分別為42.4％和5.3％。１例患者因吸入性肺炎AE導致死亡。

在子宮內膜癌（4/18，ORR為22.2％）和SCLC（11/62，ORR為17.7％）中觀察到部分緩解（PR），1例CRPC患者達到完全緩解（CR）（n=1/11，ORR為9.1％）。

以上結果表明，SG顯示出與先前報告一致的毒性特征，而且在多個癌癥隊列中療效良好，這證實了Trop-2是實體瘤的廣泛靶點，SG具有潛在應用價值。

02 Ann Oncol：TMB-H不能預測所有實體腫瘤的免疫治療反應

日前，Annals of Oncology在線發布的一項研究顯示，高腫瘤突變負荷（TMB-H）不能預測所有實體腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICB）的治療反應。

研究分析了癌癥基因組圖譜中超過1萬例腫瘤患者的數據，比較了腫瘤新抗原負荷與CD8 T細胞的相關性，通過ORR（N=1551）和OS（N=1936）分析了TMB與ICB治療結果的相關性。

結果發現，在CD8 T細胞水平與新抗原負荷呈正相關的癌癥類型中（如黑素瘤、肺癌和膀胱癌），TMB-H患者經ICB治療的ORR為39.8％（95％CI 34.9-44.8），顯著高于低腫瘤突變負荷（TMB-L）患者（OR=4.1，95％CI 2.9-5.8，P<2×10^-16）。

而在CD8 T細胞水平與新抗原負荷不相關的癌癥類型中（如乳腺癌、前列腺癌和神經膠質瘤），TMB-H患者的ORR為15.3％，未達到20％（95％CI 9.2-23.4，P=0.95），并且顯著低于TMB-L患者（OR=0.46，95％CI 0.24-0.88，P=0.02）。

兩類腫瘤患者之間的總體ORR無顯著差異（P=0.10）。

OS分析也得出同樣的結果。

以上結果表明，TMB-H不能預測所有實體腫瘤對ICB的治療反應，未來需要進一步研究，以確定適用于將TMB-H作為ICB治療生物標志物的腫瘤類型。

03 CCR：艾立布林聯合帕博利珠單抗治療轉移性三陰性乳腺癌有效

近日，Clinical Cancer Research在線發表艾立布林聯合帕博利珠單抗治療轉移性三陰性乳腺癌的一項開放性、單臂Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，結果顯示艾立布林聯合帕博利珠單抗治療轉移性三陰性乳腺癌有效。

該研究納入接受過≤2種前線治療的轉移性三陰性乳腺癌患者，其中66名之前未接受過治療（Stratum 1，一線治療組），101名之前接受過1-2種治療（Stratum 2，后線治療組）。所有患者在療程的第1天和第8天靜注給藥艾立布林1.4mg/m²，第1天靜注給藥帕博利珠單抗200mg，21天一個周期。主要指標為安全性、耐受性和客觀緩解率（ORR）。

結果顯示，常見治療相關不良事件包括疲勞（66％）、惡心（58％）、外周神經病（41％）、脫發（40％）和便秘（37％）。兩組患者的ORR分別為25.8％和21.8％。PD-L1陽性患者較PD-L1陰性患者一線治療使用該方案效果更佳，二線使用未發現此趨勢。

研究者認為，對于轉移性三陰乳腺癌，艾立布林聯合帕博利珠單抗治療耐受性良好，前景廣闊，相比其中任何一種單藥治療效果更佳，尤其是PD-L1陽性患者，一線使用該方案療效更佳。

04 CCR：哌柏西利未能改善RB陽性mHSPC患者預后

日前，Clinical Cancer Research在線發布一項隨機II期研究，表明在雄激素剝奪治療（ADT）的基礎上，聯合哌柏西利未能改善RB陽性轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者預后。

研究納入60例RB陽性mHSPC患者，按1：2隨機分為兩組：組1為ADT單藥組，組2為ADT與哌柏西利聯合組。主要終點為治療28周后的前列腺特異抗原（PSA）緩解率（RR）。對腫瘤樣本進行外顯子測序，在不同時間對循環腫瘤細胞（CTC）進行檢測。

結果顯示，28周后，兩組均有80％的患者（組1：16/20；組2：32/40，p=0.87）達到PSA主要終點（≤4ng/ml），兩組的PSA不可檢測率分別為50%和43%（p=0.5），兩組的影像學RR均為89％。12個月時，兩組無進展生存（PFS）率分別為69％和74％（p=0.72）。

此外，在聯合組中，最常見的3/4級不良事件為中性粒細胞減少癥，TP53、PIK3通路基因突變、染色體8q擴增和CTC檢測與 PFS降低相關。

以上結果表明，哌柏西利對RB陽性mHSPC患者預后沒有影響，TP53、PIK3通路基因突變、8q擴增和CTC檢測或與患者不良預后相關。

05 CCR：依維莫司對mTOR通路基因突變的泛癌患者療效不佳

日前，CCR在線發布一項多中心、單臂、前瞻性II期研究，表明依維莫司對mTOR通路基因突變的泛癌患者療效不佳。

研究納入30例晚期實體瘤患者，其中13例具有TSC1突變，15例具有TSC2突變，1例同時具有TSC1和TSC2突變，1例具有mTOR突變，每日給予一次依維莫司（10mg），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要終點是ORR。

結果顯示，最常見的治療相關AE為黏膜炎（8/30，27％）；1例患者發生致命性肺炎。ORR為7％（2/30，95％CI：1％-22％），中位PFS為2.3個月（95％CI：1.8-3.7個月），中位OS為7.3個月（95％CI：4.5-12.7個月）。

以上結果表明，依維莫司在mTOR通路基因突變的泛癌患者中，ORR表現并不理想。

06 新藥： CDK4/6抑制劑SHR6390擬納入突破性治療，用于乳腺癌

3月17日，CDE官網顯示，CDK4/6抑制劑SHR6390片聯合氟維司群用于經內分泌治療后進展的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的復發或轉移性乳腺癌的適應證擬納入突破性治療，公示日期截止3月24日。

SHR6390是一種口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑。其III 期臨床（SHR6390-III-301）是一項評價 SHR6390 聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群治療既往接受內分泌治療后疾病進展的HR陽性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉移性乳腺癌的多中心、隨機、對照、雙盲III期臨床研究，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授擔任主要研究者，全國42家中心共同參與。研究結果表明，對于既往接受過內分泌治療的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群，可顯著延長患者的PFS。

參考資料：

[1] A.Bardia, W.A.Messersmith, E.A.Kio, et al. Sacituzumab Govitecan, a Trop-2–Directed Antibody-Drug Conjugate, for Patients with Epithelial Cancer: Final Safety and Efficacy Results from the Phase 1/2 IMMU-132-01 Basket Trial. published on March 15, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.005

[2] D.J.McGrail, P.G.Pilié, N.U.Rashid, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. published on March 15, 2021. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.006

[3] Tolaney SM, Kalinsky K, Kaklamani V, D’Adamo DR, Aktan G, Tsai ML, O’Regan RM, Kaufman PA, Wilks ST, Andreopoulou E, Patt DA, Yuan Y, Wang G, Savulsky C, Xing D, Kleynerman E, Karantza V, Diab S. Eribulin Plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (ENHANCE 1): A Phase 1b/2 Study. Clin Cancer Res. 2021 Mar 16: clincanres.4726.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4726. Epub ahead of print. PMID: 33727258.

[4] Phillip L. Palmbos, Stephanie Daignault-Newton, Scott A. Tomlins, et al. A Randomized Phase II Study of Androgen Deprivation Therapy with or without Palbociclib in RB-positive Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer (mHSPC). published on March 16, 2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0024

[5] Elio Adib, Katarzyna Klonowska, Krinio Giannikou, et al. Phase II clinical trial of everolimus in a pan-cancer cohort of patients with mTOR pathway alterations. published on March 16, 2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4548

[6] https://mp.weixin.qq.com/s/gsO-CxlF6qzyKvrRSKaKcw

本文首發：醫學界腫瘤頻道

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