曲妥珠單抗輔助治療時間是9周還是1年好？這項研究給出了答案

前言

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%~25%，HER2蛋白的高表達預示著癌細胞生長速度的加快，且HER2過表達與癌細胞的轉移有關，常提示其預后較差。因此如何提高HER2陽性乳腺癌患者的治療療效具有重要的臨床意義。

曲妥珠單抗的問世開啟了HER2陽性乳腺癌治療的新篇章。NOAH研究奠定了曲妥珠單抗在Her2陽性局部晚期乳腺癌新輔助治療中的地位，相比于單純化療組提高了2倍的病理緩解率（pCR），這一顯著療效使得研究提前終止。后續的研究進一步證實了曲妥珠單抗的療效，不僅能夠顯著提高pCR率，還能延長患者的總生存。

目前對于HER2陽性早期乳腺癌患者，術后6～8輪輔助化療＋1年曲妥珠單抗已經成為輔助治療標準。然而，1年的曲妥珠單抗治療可能給患者帶來經濟開銷、時間成本以及藥物本身的副作用，并且長時間的應用會帶來原發性及繼發性的耐藥問題¹。

那么，是否可以縮短曲妥珠單抗的應用時長呢？5 月 5 —8日線上舉行的 ESMO乳腺癌年會上一項名為ShortHER的研究給出了答案。

研究簡介

ShortHER是一項意大利多中心隨機III期非劣效臨床研究，目的是證明術后輔助治療9周療程曲妥珠單抗非劣效于1年。研究納入的患者為HER2陽性、淋巴結陽性或淋巴結陰性的乳腺癌患者。試驗將1254例HER2 陽性早期乳腺癌患者隨機分為化療輔助9周曲妥珠單抗組vs 1年曲妥珠單抗組。研究預設的非劣效界值是1.29。

其5年DFS結果已于2018 ESMO大會上發表²：標準治療組為88%，短療程組為85%，HR置信區間上限為1.42，超過了預設的1.29，故未能證明輔助治療9周曲妥珠單抗非劣效于1年標準治療。

但是9周給藥方案降低了嚴重心臟毒性的風險，治療期間發生心臟事件的患者可以考慮選擇。

本次ESMO年會又根據HR狀態和三個風險類別分析了總體生存率（OS）,同時更新了無病生存率（DFS）³。

中位隨訪8.7年后，接受曲妥珠單抗1年的患者的5年DFS為87.9％，而接受9周曲妥珠單抗的患者DFS為85.8％（HR= 1.09；90％CI：0.88-1.35）；此外，兩組患者的5年OS率均為95.1％（HR=1.18；90％CI：0.86-1.62）。

研究者又根據腫瘤大小以及淋巴結狀態進行分層，把入組患者分成高中低危3組人群，T≤2cm并且淋巴結陰性定義為低危人群，T≤2cm任意淋巴結狀態或者T>2cm且N0-3定義為中危人群，T>2cm并且N4+定義為高危人群。

• 低風險組（占研究人群的37.2％）HR 0.91（90％CI 0.60-1.38），5年DFS兩組均為91%；

• 中度風險組（占研究人群的46.7％）HR 0.88（90％CI 0.63-1.21），5年DFS分別為89% vs 88%;

• 高風險組（占研究人群的15.2％）HR 2.06（90％CI 1.36-3.13），5年DFS分別為82% vs 64%。

已報告 109 人死亡（短治療期 58 人，長治療期 51 人）。9 年 OS 的短治療期組占 90%，長治療期組占 91%（HR 1.18；90% CI 0.86-1.62）。

此外，研究者們還發現較長的治療時間與較高的心臟事件發生率之間存在關聯。在長期治療組中，≥2級心臟事件的發生率為13.1％，而在短期治療組中為4.3％。

ShortHER試驗數據更新的DFS和OS分析證實了中低危險因素患者9周曲妥珠單抗的長期良好療效，但是對于高危人群，短療程曲妥珠治療會有更差的長期生存，一年期的曲妥珠單抗治療仍是標準方案。

小結

曲妥珠單抗的使用，明顯提高了HER2陽性乳腺癌的治愈率，對醫學來說是一項重大進步。但是藥物副作用是不可避免的問題，心臟毒性是曲妥珠單抗使用的主要問題。

縮短治療時間可以降低毒副作用、時間成本和經濟負擔，研究人員一直在探索更短的治療時間是否可行，相關研究紛紛擾擾、備受爭議。在一系列短療程研究折戟沉沙之后，研究者試圖通過臨床特征的分層分析或生物預測標志物等來篩選短療程靶向治療獲益人群。

本屆ESMO大會上公布的ShortHER研究結果就是一個很好的例子。對于高危人群，曲妥珠單抗給藥1年仍然是標準治療方案，但對于大多數現實世界中HER2陽性早期乳腺癌患者來說，降級治療是一個合理的選擇。這項研究結果的更新，首次為臨床上縮短曲妥珠單抗治療時間提供了循證醫學證據。

參考文獻：

1.Li G, Guo J, Shen B Q, et al. Mechanisms of Acquired Resistance to Trastuzumab Emtansine in Breast Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2018;17(7):1441-1453.

2.Conte P,Frassoldati A,Bisagni G,et al.9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: final results of the phase III randomized Short-HER study.Ann Oncol 2018;DOI:10.1093/annonc/mdy414.

3.Nine weeks vs 1-year adjuvant trastuzumab: Long term outcomes of the ShortHER randomised trial. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_2): S37-S47. 10.1016/annonc/annonc504.

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