MET擴增導致EGFR耐藥的治療策略

眾所周知， EGFR 突變的患者使用EGFR-TKI 來治療，最終會發展為耐藥，其中一代或者二代TKI耐藥后有 50%是T790M突變的，針對這些病人，目前已經有成功的藥物上市；但EGFR-TKI耐藥中約20%的患者有另外一種耐藥機制——MET 擴增。

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MET擴增是什么？

用通俗的話解釋，跳突是MET基因片段的缺失，擴增是MET基因局部或者區域的重復，他們最終都引起了MET的異常表達，導致腫瘤的發生。

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MET擴增臨床上有哪些分類？

MET擴增分為原發性擴增和繼發性擴增。

?原發性MET擴增，這類患者出現在初始肺腺癌患者中，作為NSCLC原發的驅動機制，它的發生率較低，約為2-5%。

?繼發性擴增，多見于TKI耐藥之后，是NSCLC常見的靶向治療耐藥機制之一，是EGFR突變患者經過長時間EGFR-TKI抑制劑治療之后出現的一種繼發性耐藥形式。

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MET擴增是EGFR-TKI繼發性耐藥機制嗎？

MET擴增主要見于EGFR靶向治療進展后，是EGFR酪氨酸酶抑制劑（TKI）常見的繼發性耐藥機制。在第一代/二代EGFR-TKI耐藥后，約有10%-20%的患者會出現MET擴增，因此MET擴增是除了T790M外最重要的耐藥靶點之一。

此外，MET擴增也是第三代EGFR-TKI奧希替尼的主要耐藥原因。奧希替尼無論是用于一線或二線治療，AURA3研究和FLAURA研究顯示奧希替尼耐藥后都會出現MET擴增，發生率為15%-19%。

除了EGFR靶點，MET擴增在ALK通路中也是常見的耐藥原因。一項美國的136例ALK陽性肺癌患者研究中，組織檢測發現ALK-TKI耐藥后患者出現MET擴增發生率可以高達13%，血液檢測發現MET作為ALK-TKI繼發性耐藥發生率為7.5%。

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臨床上一般如何檢測MET擴增？

MET異常擴增有很多檢測方法，其中包括FISH檢測，NGS檢測，數字PCR檢測和免疫組化表達。

DNA層面可選用FISH，數字PCR檢測和NGS；蛋白質層面則可以選用免疫組化IHC來檢測患者是否有蛋白的過表達。

FISH技術在臨床中是MET基因擴增的的“金標準”，具有靈敏度高、特異性高，并且操作簡便的優勢。

NGS測序雖然不是金標準，但是可以通過血液同時支持多基因，對組織較難獲取的耐藥患者來說，充分體現了其優勢，應用前景更為廣泛。

數字PCR靈敏度高，數據讀取簡單，3-5天就可以得知報告結果。

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MET擴增傳統治療

在Tepotinib+吉非替尼vs化療治療EGFR-TKI耐藥MET擴增的II期研究中，化療對EGFR-TKI耐藥后MET擴增患者的中位無進展生存期（PFS）只有4.2個月；而克唑替尼一項小樣本研究中（n=25），MET擴增用2周期克唑替尼治療后的客觀緩解率（ORR）為16%，中位PFS為3.2個月。

因此，對于MET擴增患者，目前可及的治療方案療效有限，因此臨床醫生更期待有新型MET-TKI早日上市，并運用到臨床。（精準醫療，c-Met靶向治療新突破！）

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MET擴增治療新進展

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【吉非替尼聯合Capmatinib治療】

對于MET擴增（包括原發性及繼發性），既往進行的一項吉非替尼聯合Capmatinib治療MET擴增的研究中發現，藥物療效還受到MET拷貝數的影響，高拷貝數[基因拷貝數（GCN）≥6]患者的ORR可以達到40%左右，而低拷貝數（GCN＜6）只有20%左右。

這提示我們在定性分辨患者有無MET擴增的同時，還要定量分析MET拷貝數高低。同樣，在今年ASCO上報道的Capmatinib研究中，也針對高水平MET擴增患者的療效進行了分析。

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【Capmatinib 400mg（一天兩次）治療】

今年ASCO報道GEOMETRY mono-1 II期研究中的隊列1a和隊列5a的結果。該研究的隊列1a和5a納入經治（隊列1a，2/3線，n=69）或初治（隊列5a，n=15）的、MET GCN≥10且無METex14 SA的晚期（任何病理類型）非小細胞肺癌（NSCLC）患者，接受Capmatinib 400mg（一天兩次）治療。

經獨立評審委員會（IRC）評估，隊列1a（經治）患者的ORR為29.0%，疾病控制率（DCR）為71.0%，中位緩解持續時間（DoR）達8.31個月，中位PFS達4.07個月，中位總生存期（OS）達10.61個月；

隊列5a（初治）患者的ORR為40.0%，DCR為66.7%，DoR達7.54個月，中位PFS達4.17個月，中位OS達9.56個月。所有隊列患者（n=364）中，最常見的不良事件（AE）是周圍性水腫、惡心和嘔吐。

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【奧希替尼聯合賽沃替尼替尼治療】

在TATTON研究中奧希替尼聯合賽沃替尼替尼治療EGFR-TKI耐藥合并MET擴增患者取得了不錯的成績。該研究是一項多臂、多中心、開放標簽1b期研究，近期在《柳葉刀-腫瘤》雜志報道了隊列B和隊列D的結果。

• B1為接受過第3代EGFR-TKI治療；
• B2為未接受過第3代EGFR-TKI治療且T790M陰性；
• B3為未接受過第3代EGFR-TKI治療且T790M陽性；
• D為后續擴增隊列，納入未接受過第3代EGFR-TKI治療且T790M陰性的患者。

對于一/二代EGFR-TKI耐藥后，無論有無T790M突變，賽沃替尼+奧希替尼ORR為64%-67%，中位PFS為10個月左右。

TATTON研究中的這項數據要優于既往吉非替尼聯合Capmatinib的研究結果（該研究總人群ORR為30%左右），意味著賽沃替尼+奧希替尼能有效地治療一/二代EGFR-TKI耐藥合并MET擴增的患者。

TATTON研究表明，賽沃替尼聯合奧希替尼或是克服EGFR-TKI治療后繼發性MET擴增耐藥的有效方法。

隨著越來越多的MET抑制劑的上市，肺癌MET基因靶點的研究日漸成熟，中國第一個上市的MET抑制劑賽沃替尼療效佳，安全性好，是MET擴增導致EGFR耐藥之后一個很好的新選擇，期待更多MET擴增患者可以從中獲益。

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