癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2023年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO 2023）已正式結束，本屆ESMO大會中，消化系統腫瘤重磅進展頻出，引起了學界的廣泛關注。在結直腸癌（CRC）領域，多項新療法的公布令人矚目，其中來自北京大學腫瘤醫院的齊長松教授和來自荷蘭的Y.L. Verschoor教授分別就鳥苷酸環化酶2C（GCC）CAR-T在難治性CRC中的應用和非轉移性結腸癌的新輔助雙免聯合治療進行了報告，醫脈通編輯將研究整理如下，以饗讀者。
研究背景
GCC異位表達于多種消化系統惡性腫瘤，數據顯示，GCC在胃腸正常組織中低表達，而在超過80%的CRC患者中表現為過表達。IM96是一種靶向GCC的CAR-T細胞療法，體外試驗和小鼠PDX腫瘤模型均提示其存在抗腫瘤效應。目前，轉移性結直腸癌（mCRC）的生存獲益有限，因此，研究者設計了一項I期研究，以評估IM96應用于mCRC的安全性和有效性。
研究方法
這是一項開放標簽、3+3劑量遞增研究，研究納入既往接受過≥3種治療且GCC表達水平≥10%的結直腸癌患者，允許患者接受橋接治療。IM96的輸注劑量分別為3×10?（DL1）、6×10?（DL2）、12×10?（DL3）或20×10?（DL4），研究的主要終點是安全性和毒性，次要終點是療效和和藥代動力學特征。研究設計如圖1所示。
圖1 研究設計
研究結果
截至2022年12月，研究納入9例患者，患者的中位年齡為52.6歲，5例為男性，8例患者接受了橋接治療。患者基線特征如表1所示。
表1 患者基線特征
針對主要終點的分析顯示，IM96耐受性良好，最常見的≥3級不良事件（AEs）為血液學毒性，未發生神經毒性和≥3級的細胞因子釋放綜合征（CRS）。66.7%的患者發生1-2級CRS，44.4%的患者發生3級腹瀉，33.3%的患者發生1-3級口腔黏膜炎且僅見于DL2和DL3組，未發生劑量限制性毒性，如圖2所示。
圖2 安全性分析
患者的疾病控制率（DCR）為66.7%，客觀緩解率（ORR）為11.1%，33.3%的患者腫瘤負荷降低，如圖3所示。
圖3 療效分析
CAR-T輸注后，5例患者的 CEA水平顯著下降。CAR-T在所有患者中均增殖，并在輸注后7-10天達到峰值。多數患者在21天內表現出炎性細胞因子升高，對于出現CRS的患者，55.6%表現出白細胞介素-6顯著升高。
研究結論
IM96具有良好的耐受性并顯示出令人鼓舞的臨床功效，IM96導致的患者腫瘤緩解長期而持久，其臨床應答情況與腫瘤的GCC表達水平、輸注劑量和CAR-T擴增水平相關。研究目前還在進行中，未來將繼續開展后續的劑量研究。
新輔助抗PD-1+抗LAG-3：病理緩解率達100%
研究背景
手術是非轉移性結腸癌的根治手段，然而患者的術后復發率較高，亟待新型治療策略以控制疾病復發情況。約10-15%的非轉移性結腸癌表現為錯配基因缺陷（dMMR），dMMR型結腸癌對免疫治療的應答極佳。NICHE-2研究結果顯示，新輔助納武利尤單抗+伊匹木單抗治療的主要病理緩解（MPR）率為95%，病理完全緩解（pCR）率為67%。
Relatlimab是以LAG-3為靶點的新型免疫檢查點抑制劑，既往數據顯示，納武利尤單抗+relatlimab應用于黑色素瘤新輔助治療的安全性可控且療效令人振奮。基于此，研究者設立了NICHE-3研究，旨在探索納武利尤單抗+relatlimab在非轉移性結腸癌新輔助治療中的應用。
研究方法
NICHE-3研究是一項研究者發起的非隨機多中心研究，納入標準為經免疫組化確認為dMMR且既往未經治療的非轉移性局部進展期 (至少為cT3和/或N+)可切除結腸癌患者，患者接受兩次納武利尤單抗480 mg聯合relatlimab 480 mg治療，間隔為4周，并在入組8周內接受手術。研究的主要終點為病理緩解率，研究設計如圖4所示。
圖4 研究設計
研究結果
研究共納入19例患者，基線特征如表2所示。
表2 患者基線特征
所有患者均接受了手術，未發生延誤，R0切除率為100%。安全性分析顯示，1-2級免疫相關不良事件（irAE）的發生率為74%，未發生4-5級irAE。1例患者發生3級irAE（甲狀腺功能亢進），4例患者發生需要長期補充治療的內分泌疾病，如圖5所示。
圖5 安全性分析
19例患者的pCR率為79%，MPR率為89%，主要終點總體病理緩解率達到100%，圖圖6所示。
圖6 療效分析
研究結論
NICHE-3研究首次顯示了納武利尤單抗+relatlimab在治療dMMR結腸癌患者中的療效和安全性，患者的病理緩解率為100%，pCR率為79%，且安全性可控。目前二階段研究（n=40）正在進行中，預計于2024年首次公布結果。
參考資料：1. C. Qi, et al. Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer. 2023 ESMO 1018O.2. Y.L. Verschoor, et al. Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) in locally advanced MMR-deficient colon cancers: The NICHE-3 study. 2023 ESMO LBA31.
參考資料：1. C. Qi, et al. Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer. 2023 ESMO 1018O.2. Y.L. Verschoor, et al. Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) in locally advanced MMR-deficient colon cancers: The NICHE-3 study. 2023 ESMO LBA31.
撰寫：Babel
排版：Babel
執行：Uni
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