大多數癌癥相關死亡不是發生在患者第一次患腫瘤時，而是發生在治療幾個月或幾年后癌癥復發時。科學家們認為，一組罕見的癌細胞，即持久性細胞（persister cell），可能促成了這種復發。

持久性細胞只占癌細胞的一小部分；正如它們的名字所暗示的那樣，盡管有藥物治療，它們仍然存在，可以在體內生存足夠長的時間，獲得新的突變，使它們能夠逃避藥物，并最終推動腫瘤的復發生長。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和布羅德研究所的研究人員發現一小部分持久性細胞，即循環持久性細胞（cycling persister cell），不僅在暴露于癌癥藥物時能夠存活，而且即使在不斷的藥物治療下也能保持生長和增殖的能力。

在這項新的研究中，他們開發了一種新的系統來追蹤這些細胞，并用單細胞基因組學對它們進行分析。該分析確定了可能使這些細胞對治療產生抗性的關鍵特征以及它們用來生長的生化途徑。

相關研究結果于2021年8月11日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs”。

這些研究結果可能有助于解釋為什么這么多在實驗室里顯示有希望的癌癥治療方法在臨床試驗中遭遇失敗。這些作者指出，靶向這些持久性細胞的新療法可能可以延遲或最終阻止疾病復發。

論文共同通訊作者、哈佛醫學院細胞生物學教授Joan Brugge說，“這項研究讓我們對藥物治療后細胞狀態的動態變化有了前所未有的了解。這種信息對于制定預防治療抗性的策略至關重要，畢竟治療抗性嚴重限制了當今大多數靶向治療的有效性。”

論文第一作者、布羅德研究所博士后研究員Yaara Oren說，“我們希望我們的研究將提供一個墊腳石，幫助科學家們開始確定針對復發患者的治療方法。”

尋找持久性細胞

盡管科學家們知道循環持久性細胞的存在，但它們在持久性細胞中相對罕見—大約每1000個持久性細胞中就有5個保持“循環”或分裂能力的循環持久性細胞—這使得它們難以被分離和表征。

為了能夠更密切地研究持久性細胞，這些作者開發了一種名為Watermelon的標記系統，在顯微鏡下追蹤活細胞，或用單細胞基因組學對其進行分析。

在該系統中，一種紅色標簽被用來標記單個細胞，并隨著這些細胞的分裂和增殖而逐漸變淡，這使得科學家們能夠將循環持久性細胞和非循環持久性細胞（non-cycling persister cell）分開。

將這種紅色標簽與標記特定細胞系的綠色標簽結合起來，就能夠追蹤細胞的增殖以及它們起源自哪種細胞亞型。最后，遺傳 “條形碼”—獨特的DNA序列—標記并識別了細胞群體中的每個可以測序的起始細胞。

一旦這些作者根據這些細胞的增殖能力對其進行分選，他們就使用單細胞RNA測序和代謝分析來研究每個細胞在治療下能夠進行增殖的機制。

研究循環持久性細胞

為了了解持久性細胞在藥物治療下的表現，這些作者用美國食品藥品管理局（FDA）批準的常用藥物處理它們，其中這些藥物靶向特定的癌癥驅動基因。他們發現，循環持久性細胞和非循環持久性細胞遵循不同的軌跡，它們中的每一個都有獨特的RNA譜。

與非循環持久性細胞相比，循環持久性細胞顯示出抗氧化基因程序的表達增加，并產生了一系列獨特的代謝物。令他們驚訝的是，他們還發現，循環持久性細胞依賴于基于脂肪酸的代謝，而不是基于葡萄糖的代謝，而在通常情況下，癌細胞對糖成癮。

這些觀察結果在多個癌癥細胞系、小鼠癌癥模型和人類肺部腫瘤樣本中都是一致的。

Oren說，循環持久性細胞的這些特征可能解釋了為什么靶向持久性細胞的治療可能無法阻止復發。雖然一種治療方法最初可能會減少持久性細胞的總體數量，但是這項新的研究表明，該方法可能會增加循環持久性細胞的比例，它們更有可能推動癌癥復發。

有了更多的生存和增殖時間，這些細胞也可能獲得促進抗藥性的突變。

這些作者建議特異性靶向循環持久性細胞的治療方法可能更為有效地延遲癌癥復發。為了測試這一假設，他們用一種標準的癌癥療法與一種脂肪酸氧化抑制劑聯合處理人類肺癌細胞，其中脂肪酸氧化是促進循環性宿主細胞生長的代謝途徑。在以這種方式治療的腫瘤中，循環持久性細胞的比例下降。

展望未來，Oren渴望看到癌癥領域使用持久性細胞的細胞模型和動物模型，以更好地了解這些細胞如何促進治療抗性和癌癥復發，并發現新的藥物靶標。

“我希望在我有生之年，我們能夠告訴患者他們被治愈了，因為他們真的沒有癌細胞了。”這很雄心勃勃，但我很樂觀。”他是這樣說的。

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