對立與融合：驅動基因陽性NSCLC的免疫治療

李峻嶺教授介紹，不同的肺癌驅動基因具有不同的基因突變負荷，因此接受免疫治療的療效也不盡相同。

早期多項臨床試驗數據顯示免疫治療用于EGFR突變NSCLC 2線及以上治療，療效有限。EGFR突變影響免疫治療療效的原因可能有以下幾個方面：

1、EGFR突變與PD-L1低表達相關；

2、驅動基因突變陽性患者TMB較低；

3、EGFR突變是超進展的原因之一；

4、驅動基因突變陽性患者的免疫微環境不利于免疫治療。

研究發現，不同EGFR突變亞型中，EGFR L861Q突變患者接受免疫治療的療效最差，EGFR G719突變患者接受免疫治療的療效最好，而EGFR 19缺失突變患者的總有效率顯著低于 L858R突變患者。此外，聯合治療或許能夠打破EGFR突變患者免疫治療療效不佳的僵局。

IMpower150研究是一項探索阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及卡鉑/紫杉醇一線治療晚期非鱗NSCLC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗。亞組分析顯示，在EGFR敏感突變的NSCLC患者中，與化療+抗血管生成相比，免疫+化療+抗血管生成取得了無進展生存（PFS）和總生存（OS）獲益。但需要注意的是，該研究中的亞組分析樣本數量較少，證據級別有限，在選擇該治療方案前，一定要充分考慮到獲益可能及潛在的治療風險。

ATLANTIC研究評估了PD-L1單抗度伐利尤單抗單藥在接受過2/3線治療的EGFR/ALK突變NSCLC患者中的療效及安全性。結果顯示，雖然ALK突變患者也取得了腫瘤緩解，但PFS和OS獲益不如EGFR突變患者。

此外，ALK-TKI作為攜帶ALK突變NSCLC患者的標準治療方案，極大地提高了患者的遠期生存，那么ALK-TKI類藥物和免疫強強聯合能否進一步提高療效？一項1b期研究正在評估阿替利珠單抗聯合阿來替尼（NCT02013219）在初治晚期ALK陽性NSCLC患者中的療效。

中位隨訪16.9個月后，在可評估的21例患者中，3級不良事件（AEs）發生率為66.7%，嚴重AEs發生率為33.3%，未出現4-5級AEs，未觀察到劑量限制性毒性。客觀緩解率（ORR）為85.7%，中位PFS為21.7個月，中位緩解持續時間為20.3個月，尚需要長時間隨訪以評估該聯合方案的潛在生存獲益。

KRAS在肺腺癌中的突變率為15%～30%。多項臨床研究證實，KRAS突變NSCLC患者可以從免疫治療中獲益，可能與KRAS突變患者具有較高的PD-L1表達水平和較高的tTMB狀態相關。

CheckMate 057研究亞組分析發現，62例有KRAS突變的患者能夠從納武利尤單抗二線治療中取得更好的OS獲益（HR=0.52,95%CI 0.29～0.95），而無KRAS突變患者，OS獲益有限（HR=0.98,95%CI 0.29～0.95）。OAK研究亞組分析結果顯示，59例KRAS突變患者同樣能夠中阿替利珠單抗治療中取得OS獲益（HR=0.71,95%CI 0.38～1.35）。

此外，KRAS G12C突變NSCLC患者的免疫治療療效更值得關注。從KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究的探索性分析結果中觀察到，對于KRAS突變和KRAS G12C突變非鱗NSCLC患者，似乎更能夠從帕博利珠單抗單藥治療中取得OS獲益（HR=0.42和HR=0.28），從帕博利珠單抗聯合化療中取得的OS獲益相對較小（HR=0.79和HR=1.14）。當然由于研究樣本量較少，同時兩項研究的患者特征可能存在差異，因此需要謹慎看待。

STK11是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過激活AMP激酶（AMPK）和AMPK相關家族成員，在細胞代謝和能量感應中有著關鍵的調節作用。STK11突變可能會影響免疫識別基因和蛋白的表達，包括干擾素基因刺激蛋白（STING）。

有研究分析了非鱗狀 NSCLC STK11突變在三項獨立臨床試驗（study 1108/ATLANTIC研究/study 006）中與免疫應答的相關性。研究顯示，與STK11野生型患者相比，STK11突變型患者的ORR和中位OS明顯降低。

MET功能失調已被證實是腫瘤發生的驅動因素。與許多其它原癌基因相比，MET的顯著特點是三種不同類型的基因突變均可導致腫瘤的發生，包括MET 14 外顯子跳躍突變、MET擴增和MET融合等。

歐美十國回顧性的IMMUNOTARGET研究納入36例MET基因異常患者，其中MET擴增13例，MET14外顯子跳躍突變23例。結果顯示，MET基因異常患者接受單藥免疫治療的ORR為16%，50%的患者疾病進展，36.4%的患者為快速進展（治療2個月內進展），中位PFS為3.4個月，12個月PFS率為23.4%，中位OS為18.4個月。MET14外顯子跳躍突變和MET擴增患者之間的中位PFS無統計學差異。

另有一項回顧性研究納入了147例MET 14 外顯子跳躍突變患者。有24例患者接受了免疫治療，其中22例為單藥治療，2例為PD-1單抗聯合CTLA-4單抗，結果顯示，ORR為17%（4例），中位PFS僅為1.9個月，中位OS為18.2個月。盡管大部分患者PD-L1表達陽性（PD-L1≥1%），然而TMB卻普遍很低，提示MET 14外顯子跳躍突變患者對免疫治療不敏感。

一項回顧性多中心研究納入了來自法國21個中心的107例NSCLC患者。其中BRAF突變44例(V600：26)，HER2突變23例，MET突變30例，RET易位9例。45例患者已知 PD-L1狀態，其中34例PD-L1≥1%。在免疫治療前，患者既往接受中位治療線數為1。

結果顯示，BRAF-V600、BRAF-nonV600、HER2、MET和RET突變型NSCLC的ORR分別為26%、33%、27%、38%和38%。在此研究中，免疫治療對 BRAF突變、HER2突變、MET突變或RET突變NSCLC患者的療效與未被選擇的NSCLC患者相似，還需對此患者亞群進行大規模的前瞻性研究。