胡毅教授：非小細胞肺癌免疫治療耐藥后線治療決策

免疫治療的耐藥模式主要包括原發性耐藥和獲得性耐藥。原發性耐藥是指在腫瘤患者對初次免疫治療無應答。可能的機制包括自身免疫功能低下、腫瘤免疫原性降低、腫瘤微環境的免疫抑制等。獲得性耐藥即由于腫瘤免疫逃逸機制的出現，接受免疫治療的腫瘤患者在一段時間的初始反應后復發。可能的機制包括腫瘤衍生出新的耐藥突變株及腫瘤微環境的變化等。

非小細胞肺癌（NSCLC）患者對免疫治療一線治療原發性耐藥的發生率為7%-27%，獲得性耐藥發生率為20%-44%。研究發現，免疫治療的客觀緩解率（ORR）與獲得性耐藥的發生率呈反比關系。

在腫瘤細胞中特定的通路或基因會阻止免疫細胞浸潤，或者抑制免疫微環境，使PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療難以發揮作用：

針對PD-L1表達陽性的NSCLC患者，一線有明確的免疫治療指導，但是一線治療進展后的二線治療目前沒有統一的標準。克服免疫治療耐藥需消除或逆轉抗原提呈和T細胞活化、T細胞轉運和腫瘤浸潤、腫瘤微環境中的T細胞殺傷活性三個重要環節中的抑制性因素。隨著對免疫耐藥機制的了解，針對免疫耐藥患者的治療正在探索中。

獲得性耐藥通常表現為寡進展，最有效的處理方式為放療和/或局部手術切除。局部消融治療（LAT）在寡轉移和寡進展NSCLC患者中的療效和安全性已進行了許多研究，具有治愈潛力，可以消除病灶的耐藥性，繼續全身治療，并推遲進一步的治療時間。放療可以產生遠隔效應，增加疾病控制率和總體生存率。放療聯合手術可以進一步提高療效。LAT手術證據最有力的是腦轉移手術，而顱外轉移瘤缺乏證據，主要包括肺和腎上腺轉移瘤。

正在進行的免疫治療寡進展臨床研究

目前正在進行的免疫治療寡進展臨床研究多處于I/II期，集中在寡進展后使用放療進行局部治療，仍需大型多中心、隨機、III期臨床試驗以驗證療效。

免疫聯合化療、免疫聯合抗血管生成治療、免疫聯合放療以及不同靶點免疫檢查點抑制劑聯合是克服免疫治療耐藥的可選策略。

PD-1/PD-L1和CTLA-4是最早研發的免疫檢查點抑制劑。理論上，CTLA-4的阻斷可進一步激活T細胞功能，并與PD-1/PD-L1具有協同作用。CheckMate-227研究顯示，PD-1單抗納武利尤單抗聯合低劑量CTLA-4單抗伊匹木單抗在一線治療中能夠為晚期NSCLC 患者帶來生存獲益。

然而，PD-L1單抗度伐利尤單抗聯合CTLA-4單抗 tremelimumab用于既往接受過PD-1抑制劑治療后耐藥的IV期肺鱗癌的II期臨床研究顯示，在獲得性耐藥的患者中，兩者聯合后使用度伐利尤單抗維持治療并未觀察到活性。在原發性耐藥的患者中，ORR僅為7.1%，該研究由于未達到預設閾值而停止。

CITYSCAPE研究評估了TIGIT抗體tiragolumab聯合阿替利珠單抗一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC的有效性和安全性，結果顯示，該聯合方案在ITT人群中表現出ORR和無進展生存期（PFS）的獲益，ORR為37%，中位PFS為5.55個月，并且在PD-L1 TPS≥50%的亞組中聯合治療組的獲益更為顯著。

LAG-3單抗Relatlimab聯合納武利尤單抗在PD-1/PD-L1進展后的黑色素瘤患者的I/II期臨床研究結果顯示出一定的抗腫瘤活性，且在LAG-3表達≥1%的患者中療效更佳。

4-1BB（CD137）為一種重要的激活型免疫檢查點分子，屬于腫瘤壞死因子受體家族分子（TNFR）。Utomilumab是一款全人源IgG2單克隆抗體，目前正在探索與PD-1抑制劑的聯合應用。Ⅰb期臨床試驗入組多為既往治療進展的患者，不排除免疫治療進展。結果顯示，Utomilumab聯合帕博利珠單抗治療實體瘤整體ORR達26%（6/23）。常見的不良事件包括皮疹、疲勞、發燒等，無3級及以上不良事件。

腫瘤抗原低表達導致免疫細胞浸潤不足是導致原發性耐藥的重要機制，聯合相應措施將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”成為解決這一耐藥機制的重要策略。臨床前研究顯示，SEMA4D抗體與免疫檢查點抑制劑聯用可增強T細胞的浸潤和活化，從而持久地抑制腫瘤生長。Pepinemab是首個靶向SEMA4D的人源化單克隆抗體。CLASSICAL-Lung研究評估了Pepinemab聯合PD-L1抗體avelumab是否能通過改善免疫微環境而增強免疫治療作用。初步結果顯示，聯合方案在59%的免疫治療進展的NSCLC患者中獲益，似乎逆轉了部分免疫耐藥。

此外，免疫聯合IDO1抑制劑、聯合HDAC抑制劑、聯合MDM2抑制劑等相關研究正在進行中。

胡毅教授

• 解放軍總醫院腫瘤醫學部主任、主任醫師、教授、博士生導師

• 解放軍總醫院臨床試驗藥理基地腫瘤專業組負責人

• 中央保健委員會會診專家中央軍委保健委員會會診專家

• 美國華盛頓大學訪問學者

• 中國研究型醫院學會分子腫瘤與免疫治療專業委員會主任委員
  北京醫學會腫瘤學分會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

• CSCO非小細胞肺癌專委會常務委員

• CSCO小細胞肺癌專委會常務委員

• CSCO肉瘤和黑色素瘤專委會常務委員

• 世界內鏡協會呼吸內鏡協會常務委員

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會常務委員

• 中華醫學會腫瘤學分會委員

• 國家自然科學基金委員會評審專家

• JCO中文版肺癌專刊執行主編