王書奎教授：中國人群肺癌相關腫瘤標志物多中心研究成果

2021年中國腫瘤標志物學術大會暨第十五屆腫瘤標志物青年科學家論壇（CCTB）于12月10-12日隆重召開。大會秉承“創新、轉化、合作、共享”理念，守正創新，緊密圍繞腫瘤標志物領域一年來各方面最新進展與突破，促進多學科整合、全方位合作。

在主委論壇上，南京醫科大學附屬南京醫院王書奎教授報告了中國人群肺癌多中心研究成果。

專家簡介

王書奎 教授

• 南京醫科大學附屬南京醫院黨委副書記、副院長

• 美國斯坦福大學訪問學者，

• 二級教授，博士生導師，享受國務院政府特殊津貼專家，南京醫科大學教學名師

• 中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會副主任委員

• 江蘇省抗癌協會腫瘤標志專業委員會主任委員

• 江蘇省醫師協會檢驗醫師分會候任會長

• 江蘇省醫學會檢驗學分會副主任委員

• 江蘇省中西醫結合學會檢驗學分會副主任委員

一、 肺癌流行病學概況與臨床挑戰

01

全球和中國肺癌流行病學概況

據Global Cancer Statistics 2020和CA Cancer J Clin 2021發布的數據顯示，2020年全球的新發癌癥病例數為1929萬例，其中中國新發457萬例，占23.7%；全球死亡病例數為996萬例，其中中國為300萬例，占30%。由于中國是世界第一人口大國，癌癥新發人數和死亡人數均居首位。

在新發癌癥病例中，男性第一位是前列腺癌，第二位是肺癌，女性第一位是乳腺癌，第二位是肺癌。而死亡病例中，無論是男性，還是女性，肺癌都位居第一。在癌癥新發病例中，全球第一位是乳腺癌，第二位是肺癌，中國第一位為肺癌。

在癌癥死亡病例中，全球和中國第一位均為肺癌。綜上，肺癌在我國的發病率和死亡率都比較高，亟需引起我們特別的關注。

02

肺癌組織學分類

肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。SCLC約占10-15%，多發于中間區域，高惡性程度，高轉移；NSCLC包括大細胞癌，約占10-15%，多發于外周區域，高轉移，腫瘤超過2.5-4cm；鱗癌，約占25-30%，多發于中間區域，低轉移，來源于氣道上皮細胞；腺癌，約占30-40%，多發于外周區域，高轉移，來源于分泌粘液細胞。

03

肺癌臨床挑戰

• 肺癌5年生存率低

肺癌患者的生存改善甚微，僅從2000-2004年的18.7%上升到2010-2014年的19.8%，處于10-20%的平均范圍之內。

不同分期肺癌治療療效差別巨大。對于SCLC，局限期患者的平均生存時間約為18-20個月，5年生存率約為10%，而廣泛期患者的平均生存時間約為10-12個月，5年生存率僅為1-2%。

對于NSCLC，可行手術治療的I-II期患者5年生存率約為40-80%，經手術后可達57-90%，III期僅為5-30%，而IV期不超過1%。綜上，“早發現、早診斷、早治療”是降低肺癌死亡率，提高生存率的唯一途徑。

• 肺癌明確診斷和病理分型

臨床上發現不明原因的肺結節，診斷要點在于明確良惡性，辨別SCLC和NSCLC。常用的傳統診斷手段多為胸片、纖維支氣管鏡、細胞學檢查、穿刺活檢等，但存在誤診率略高、創傷性大、不可耐受等缺點。

此外，目前臨床上常用的胸部低劑量CT（LDCT）篩查降低了肺癌的死亡率，但其假陽性率較高，約為21.8-26.6%。在此基礎上，結合肺癌腫瘤標志物可能降低假陽性率。

二、 肺癌腫瘤標志物研究進展

1999年歐洲腫瘤標志物協作組（EGTM）首次納入蛋白類標志物應用于臨床，2006年美國臨床生化學會（NACB）將肺癌腫瘤標志物納入臨床，2012年中華醫學會檢驗醫學分會衛生部臨床檢驗中心提出腫瘤標志物的臨床應用建議，并于2015年國家衛計委醫政醫管局和中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會共同發布的《中國原發性肺癌診斷規范（2015年版）》中建議采用EGTM和NABC推薦的原發性肺癌腫瘤標志物，明確提出腫瘤標志物在原發性肺癌診療中的3種主要用途，即輔助診斷、療效監測和隨訪觀察（預后估計）。

在EGTM和NACB推薦的肺癌腫瘤標志物臨床指南中，細胞角蛋白片段19（CYFRA 21-1），癌胚抗原（CEA），鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC），神經元特異性烯醇化酶（NSE）或胃泌素釋放肽前體（ProGRP）在無病理結果時可有助于確定腫瘤亞型，有病理結果可建議治療；

連續檢測合適的腫瘤標志物有助于評估腫瘤是否徹底切除，也有利于早期發現復發；CEA和CYFRA 21-1可評估NSCLC的治療效果和疾病進展，而SCLC可通過NSE和ProGRP檢測實現。

此外，《中國原發性肺癌診斷規范（2015年版）》建議以上腫瘤標志物聯合使用，可提高其在臨床應用中的敏感度和特異度。

將肺癌經典血清腫瘤標志物聯合應用，可用于SCLC和NSCLC的診斷和輔助診斷，輔助判斷肺癌的組織病理類型，全面了解肺癌狀態，以及改善肺癌臨床管理。

三、 肺癌腫瘤標志物多中心臨床研究成果匯報

為深化肺癌經典血清腫瘤標志物研究，由中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會牽頭發起的，從立項至結題歷時2年4個月，聯動全國9家大型三甲醫院，包括南京醫科大學附屬南京醫院、南京醫科大學附屬蘇州醫院、安徽省腫瘤醫院、河南省人民醫院、湖北省人民醫院、陜西省人民醫院、

中南大學湘雅醫院、山東大學齊魯醫院和四川省人民醫院課題組，進行了中國人群肺癌生物標志物參考區間多中心聯合研究。研究共納入原發性肺癌組1579例、健康對照組2262例、肺部良性疾病組538例和其他惡性腫瘤組55例，其研究結果提示：

• 結果一：年齡是構建預測模型的關鍵因素，≥50歲組腫瘤標志物水平高于<50歲組。

• 結果二：性別是構建預測模型的關鍵因素，男性組腫瘤標志物水平高于女性組。

• 結果三：腫瘤標志物對肺癌組織類型有診斷價值，ProGRP、NSE對小細胞肺癌有很高的特異性；SCC-Ag對鱗癌有較高的特異性；CEA對非小細胞肺癌（腺癌）有較好的診斷價值，其次是小細胞肺癌；CYFRA21-1對小細胞肺癌有很好的診斷價值；HE4在腺癌、小細胞肺癌、肺部感染中升高。

• 結果四：腫瘤標志物新聯檢對肺癌有檢測價值，增加HE4能進一步提高非小細胞肺癌（包括腺癌）和小細胞肺癌的檢測靈敏度，可考慮選擇。

• 結果五：本研究利用患者年齡、性別和6種腫瘤標志物（CEA、NSE、ProGRP、SCC、HE4和CYFRA21-1）建立高風險人群肺癌風險Nomogram預測模型。經驗證，敏感性（89%）和特異性（86%）均較好。

目前相關研究成果的首篇SCI論文已經在Journal of Clinical Laboratory Analysis發表。

小結：

歷經兩年余，TBM-Mindray Model的建立納入了肺癌腫瘤標志物，形成了適合于我國人群的肺癌風險預測模型，目前前期工作已基本完成，未來值得期待。