三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌的10%~20%，無疾病生存期（DFS）較短，預后較差。多項研究顯示，免疫治療尤其是免疫聯合其他療法已在TNBC中取得突破，但篩選出能從免疫治療中獲益更多的患者仍是目前面臨的挑戰之一。復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授團隊開發的TNBC“復旦分型”有望解決這一難題。
近日，邵志敏教授團隊開展的II期FUTURE-C-Plus研究顯示，“三聯療法”在免疫調節型晚期TNBC患者中顯示較好的療效，日前結果發表在Clinical Cancer Research雜志。
III期IMpassion130研究顯示，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇可延長轉移性TNBC患者ITT人群和PD-L1陽性患者的無進展生存期（PFS）。在PD-L1陽性患者中，聯合組和安慰劑+白蛋白紫杉醇組的中位PFS分別為7.5個月和5.0個月，兩組的中位OS分別為25.4個月和17.9個月。KEYNOTE-355研究顯示，帕博利珠單抗+化療（9.7個月）對比安慰劑+化療（5.6個月）可顯著改善PD-L1 CPS≥10患者的PFS。
但是，并不是所有PD-L1陽性患者可從免疫治療中獲益。鑒別出能從免疫治療中獲益的患者特征是實現精確治療的主要需求；更精確地區分患者亞群和開發更有效的聯合方案也是亟需解決的問題。
由于TNBC的高度異質性，可將TNBC分為四種基于mRNA分析的不同亞型（“復旦分型”）。基于此，邵志敏教授團隊開展了Ib/II期傘式研究，旨在評估不同分子亞組轉移性TNBC患者接受治療的療效。初步結果顯示，16例可評估患者中有10例（62.5%）免疫調節型TNBC患者接受“三聯療法”可達到客觀緩解（OR）。
免疫調節型TNBC以免疫信號通路上調和腫瘤浸潤性淋巴細胞上調為特征，與基底樣免疫激活亞型類似，IMpassion130研究顯示，免疫聯合治療可為這部分患者帶來獲益。既往研究發現，免疫組化顯示CD8陽性是臨床可用的可篩選免疫調節型患者的有效方法。
邵志敏教授團隊開展的這項II期FUTURE-C-Plus研究，旨在評估法米替尼+卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇在CD8陽性晚期TNBC患者中的療效。
這項開放標簽、單臂、II 期研究在中國開展，納入初治晚期免疫調節型 TNBC（CD8免疫組化染色≥10%）。符合條件患者在第1-28天接受法米替尼（famitinib）（20mg 口服）治療，在第 1 天和第 15 天接受卡瑞利珠單抗治療（200 mg，靜脈注射），在每周期的第1、8、15天接受白蛋白紫杉醇（100mg/m2）治療，4周為一周期。主要研究終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點為PFS和總生存期（OS），緩解持續時間（DOR）和安全性。
2019年10月至2020年10期間，共篩選了122例患者，其中48例（39.3%）患者為CD8陽性（CD8≥10%），研究納入這48例患者并接受研究方案。所有患者納入ITT人群和安全性分析人群，最終46例患者納入符合方案數據分析（PP）人群。數據截至2021年10月12日，中位隨訪時間為17個月，18例（47.9%）患者仍在接受治療。入組患者中位年齡為50歲，23例（47.9%）患者有超過3個以上轉移病灶。24例（50%）患者具有肺癌轉移灶，10例（20.8%）患者具有肝轉移病灶。大多數患者（60.4% [n = 29]）既往接受過一種紫杉烷類藥物。
ITT人群中，44例（95.7%）患者出現了靶病灶縮小（圖1A）。39例（81.3%）患者達到確認的客觀緩解，其中5例患者達到完全緩解（CR），34例患者達到部分緩解（PR），中位至緩解時間為1.9個月（圖1B）。在39例緩解者中，中位DOR為14.9個月，其中18例緩解者考慮還在緩解，DCR為95.8%。另外，25例（52.1%）患者疾病進展，16例（33.8%）患者死亡，中位PFS為13.6個月（圖1C）。中位OS未達到，12個月OS率和18個月OS率分別為82.6%和54.4%。
24例（50%）患者發生3 級或 4 級治療期間不良事件（TRAE），其中最常見的是中性粒細胞減少（33.3% [n = 16]）、4例貧血（10.4% [n = 5]）、發熱性中性粒細胞減少（10.4% [n = 5]）、血小板減少（ 8.3% [n = 4])、疲勞 (6.3% [n = 3]) 和厭食癥 (6.3% [n = 3])。
事后探索性分析顯示，晚期免疫調節型TNBC患者中最常見的基因突變為TP53 (78%)、BCOR (13%)、BRCA1 (13%)、 KAT6A (13%) 和RRM2 (13%)（圖2A）。研究者分析了腫瘤緩解和常見體細胞突變的相關性。總體上，KAT6A與客觀緩解呈正相關（P=0.044），而BRCA1（P = 0.055）和PKD1（P = 0.034）與客觀緩解呈負相關（圖2D）。此外，老年患者從治療中獲益更多（圖2E），3個轉移灶以上患者的療效較差（圖2F）。
骨轉移提示從治療中獲益更少。PD-L1不能預測療效，但PD-L1聯合CD31具有預測價值，總體上，PD-L1/CD31陰性患者對聯合治療的應答較差（圖2G-H）。研究者還發現間質浸潤淋巴細胞（sTIL）與CD8呈正相關性，因此，采用sTIL 識別免疫調節型 TNBC 亞型可能是未來研究方向之一。
總之，法米替尼+卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇在不可切除、局部晚期或轉移性免疫型TNBC患者中顯示出明顯的抗腫瘤活性和可控的安全性。研究支持該三聯療法用于晚期免疫調節型TNBC患者的一線治療。
首批教育部長江學者特聘教授
復旦大學腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長
復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委
中華醫學會腫瘤學分會副主任委員
上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員
Li Chen，Yi-Zhou Jiang，Song-Yang Wu et al.Famitinib with camrelizumab and nab-paclitaxel for advanced immunomodulatory triple-negative breast cancer (FUTURE-C-PLUS): an open-label, single-arm, phase 2 trial . Clin Cancer Res clincanres.CCR-21-4313-E.2021.
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