免疫治療為婦科相關腫瘤診療帶來新的轉機！
在這個時代，女性擁有越來越多的身份和角色，無論是家庭還是職場都有許多壓力隨之而來。當代女性社會追求升級了，但是身體健康問題也不容忽視。卵巢癌、宮頸癌和子宮內膜癌都屬于女性特異性的婦科腫瘤，其中子宮內膜癌占女性生殖系統惡性腫瘤的20％-30%，多發于60歲左右的絕經后婦女，且隨著社會老齡化加劇，子宮內膜癌的發病率呈上升趨勢。
當婦科惡性腫瘤找上門來，女性又有哪些合適的治療手段可以選擇呢？
婦科惡性腫瘤的治療，一直都強調以手術為主的綜合治療。不能接受手術切除的患者，因為病情需要，大多接受放療+化療以控制腫瘤發展。近年來，隨著臨床研究的開展，靶向治療和免疫治療也在子宮內膜癌中顯示出良好的療效，改寫了婦科惡性腫瘤治療手段相對單一的局面，特別是對于不可手術切除的晚期患者。
正值三八婦女節，本期“例例聲輝”帶來了一例復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科徐蓓教授分享的微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期子宮內膜癌患者的診療經歷，該患者二線治療入組了恩沃利單抗II期臨床試驗，并且獲得了持續部分緩解（PR）。
患者女，68歲，因“無明顯誘因下出現陰道出血”于當地檢查。
2017年7月當地查B超示：探及子宮腔內低回聲團塊，界不清，范圍約4.8*4.6*4.2cm，內有血流信號，內膜信號不清。
2017年8月1日行診斷性刮宮術，病理示：（子宮）內膜樣腺癌，III級，浸潤肌壁深度大于1/2，可見血管侵犯，無明確神經累及。
2017年8月至2017年10月2日，患者進行盆腔放療50Gy/25F。2018年4月患者出現陰道出血一周，于當地醫院進行核磁共振（MR）檢查，結果顯示：局部類圓形低信號影。由于出血風險大，在當地醫院并未行病理活檢。臨床診斷結果為腫瘤局部復發。2018年5月10日至2018年6月6日針對復發腫瘤區域，為患者進行盆腔放療54Gy/36F，期間同步多西他賽120mg化療1周期。
2018年6月29日，患者到上海就診，行陰道腫物活檢術，病理結果示：（陰道前壁贅生物和陰道左側壁贅生物）粘膜組織慢性炎。但因為持續出血沒有好轉，2018年11月13日患者再次來滬就診，發現陰道內有結節狀贅生物達陰道外，再次活檢，病理示：子宮內膜樣癌轉移。免疫組化結果為無錯配修復缺陷（pMMR）。婦科醫生與患者進行充分溝通后，不建議再次手術。
2019年1月，患者進行臨床研究前的基線檢查，CT顯示：宮頸陰道區惡性腫瘤，轉移可能大，病灶累及肛管及肛提肌可能。此外，患者反復出現排尿不盡，偶有陰道出血和滲液。隨后，患者入組“恩沃利單抗單藥治療MSI-H/錯配基因錯配缺陷（dMMR）晚期結直腸癌及其它晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心II期臨床研究”，接受恩沃利單抗150mg qw治療。
2019年9月進行療效評估，結果為疾病穩定（SD），2020年1月療效評估結果首次達到PR，2021年8月患者再次進行CT評估，結果為持續PR。在恩沃利單抗的治療過程中，出現的不良事件（AE）為II級尿路感染，I級高血糖，I級亞臨床甲減，I級竇性心動過緩，不良反應總體可控。
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2019年1月CT（左）、2019年9月CT（中）、2020年1月CT（右）
2020年9月CT（左）、2021年8月CT（右）
本例患者為老年子宮內膜癌患者，并且為肌層浸潤深度>50%的III級子宮內膜樣癌，屬于高度危險子宮內膜癌。盡管目前針對子宮內膜癌的治療手段主要是手術、化療或放療，但存在患者術后高比例的復發率或轉移率，以及藥物的不良反應或多藥耐藥的問題。本例患者在放療后很快出現復發轉移，后續的同步放化療療效也十分有限，此時尋找新的治療手段則至關重要。
值得慶幸的是，子宮內膜癌中MSI-H/dMMR發生率比較高，約為25%~31%。MSI型患者的腫瘤突變負荷增加，對應的PD-1和PD-L1表達增高，更易從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益[1,2]。部分學者認為，MSI可作為免疫治療反應的生物標志物，使晚期子宮內膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治療，并從中獲益[3]。
恩沃利單抗是皮下注射的新型抗PD-L1單抗，它的出現為婦科惡性腫瘤患者后線治療提供了全新的手段。恩沃利單抗憑借其II期臨床試驗結果[4]，于2021年11月24日獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準上市，適應證為不可切除或轉移性MSI-H/dMMR的成人晚期實體瘤患者的治療。
患者在同步放化療進展后，入組了恩沃利單抗II期臨床試驗。作為全球首個皮下注射PD-L1抑制劑，恩沃利單抗使用十分便捷，注射僅需30s，不占用病房資源。疫情期間，患者有接近2個月沒有用藥，但是疾病仍然控制穩定，此外，患者接受恩沃利單抗治療期間，出現的AE均為1-2級，總體安全性良好。恩沃利單抗治療一后年患者首次達到PR，此后患者病灶持續縮小，由此可見，恩沃利單抗為患者帶來了可觀的療效。在治療的初期，患者反復出現尿路感染，一年后未再發作，考慮和患者的機體免疫力提高相關，也和腫塊縮小，排尿好轉有關。
目前免疫治療已經成為婦科惡性腫瘤治療的重要一環，但臨床應用較為局限，探尋免疫治療與手術、化療、放療之間的交叉聯合，將是提高患者生存率及生活質量的研究方向之一。今天是三八婦女節，我們也希望在未來婦科惡性腫瘤可以得到徹底的防治，期待未來恩沃利單抗更多地探索與其他治療手段的聯合應用，為更多的婦科惡性腫瘤患者帶來福音。
徐蓓 教授
復旦大學附屬中山醫院 腫瘤內科 副主任醫師
上海抗癌協會疑難腫瘤專業委員會委員
上海市女醫師協會肺癌專業委員會委員
上海癌癥康復與姑息治療專業委員會委員
中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會青委會委員
2007年-2009年美國MAYO CLINIC訪問學者
主持國家自然科學基金一項
發表SCI論文數篇
[1]Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. [J].Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73.
[2]Pakish JB, Jazaeri AA. Immunotherapy in Gynecologic Cancers: Are We There Yet?[J].Curr Treat Options Oncol. 2017 Aug 24;18(10):59.
[3]Bruegl AS, Kernberg A, Broaddus RR. Importance of PCR-based Tumor Testing in the Evaluation of Lynch Syndrome-associated Endometrial Cancer[J].Adv Anat Pathol. 2017 Nov;24(6):372-378.
[4]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.
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