免疫治療「怪現象」：PD-1治療后腫瘤沒有縮小？可能也是好消息

PD-1抗體在國外上市已經7年多了，在國內上市也已接近4年，目前在國內正式上市的PD-1抑制劑已經有13款，基本上各類實體瘤患者，或多或少都有機會使用這類免疫檢查點抑制劑。

面對這類不再陌生的“次新藥”，病友們卻依然有數不清的疑問，當然隨著使用經驗的積累和藥品在全國各地的推廣，病友們問出來的問題，也越來越“高端”，越來越有水準。

比如，越來越多的病友注意到，免疫治療的療效評價，相比于之前的化療、靶向藥，更困難，更富有挑戰性。一部分基層醫生和腫瘤病友，由于不熟悉免疫治療起效的規律，導致過早地停藥或者錯誤地更換了治療方案，導致療效大打折扣。

本文著重介紹幾個PD-1抗體治療實體瘤起效和療效評價相關的規律和“怪現象”，期待能促進病友們增加對這類藥物治療的理解。

首先，免疫治療單藥使用，起效時間比較慢，病友們要有一定的耐心。

• 靶向藥一般起效比較快，通常4周左右就可以觀察到明顯的療效，甚至在部分癥狀明顯且藥物敏感性較好的病友中，靶向藥使用之后1-2周內就可以明顯感受到癥狀的減輕和一般情況的改善；
• 化療起效的時間略長一些，中位數一般在6周左右；
• PD-1抗體免疫治療，起效的時間一般需要8-12周，也就是2-3個月左右。

少數病友，打完一個療程PD-1，2-3周后就復查CT等影像學，希望看到明顯的療效，結果卻沒有看到，有的猴急的病友就趕緊逼著主管醫生更換方案，其實大可不必。免疫治療后2-3周，這時候在影像學上絕大多數病友壓根看不到明顯的療效，這是正常現象，除非是病情急劇惡化，否則應該堅持下去，至少堅持到2-3個月左右，再進行嚴謹的評估，否則可能與原本“神效”且持久的免疫治療意外地擦肩而過。

此外，免疫治療聯合化療等傳統藥物，可能可以一定程度縮短起效時間，但是對此也不能抱有太高的期待，最關鍵的還是要保持一定的耐心，“慢工出細活”、“心急吃不上熱豆腐”。

其次，全身多個病灶對免疫治療的敏感性可能差異很大，從而出現各種“怪現象”。

一個病友假如全身有10個病灶，免疫治療用了一段時間后，可能會出現其中絕大部分（比如8-9個病灶）都在縮小，但剩余的少數派（剩下的1-2個病灶）卻在瘋長，這種現象學術界稱之為“混合反應”，一般出現在5%-10%的病友中間。

下圖展示了一個晚期腎癌患者，接受PD-1抗體O藥治療后，雙肺的多個轉移灶較前明顯縮小，但是肝臟轉移灶卻在不斷增大，這就是一個典型的“混合反應”的案例。

一旦出現這類現象，絕大多數的醫生建議是，既然全身大多數病灶在PD-1抗體治療下是有效的，只有極個別反動派在搗亂，那么可以繼續使用原來的PD-1抗體，同時針對這些“搗亂”分子，施加一點合適的局部治療，比如手術、放療、射頻消融等。

最后，一部分病友免疫治療后腫瘤并未出現明顯的縮小（當然也沒有出現明顯的、大范圍的增大），疾病保持穩定狀態。

這類病友，并不是治療無效，其中一部分病友堅持治療一段時間后可能會轉變為客觀有效的病人，一部分病友可能長期維持穩定狀態，實現“與癌共舞”、“長期共存”。

近日，加州大學洛杉磯分校的Omid Hamid教授研究最早通過臨床試驗接受PD-1抗體K藥治療且至少做過1次療效評價的294名晚期惡性黑色素瘤患者的資料，結果發現了107名（36.4%）的患者第一次療效評價是“疾病穩定”狀態，這個比例其實在各大實體瘤中都比較接近（大約20%-40%之間的病友，接受免疫治療后，一開始的反應是腫瘤不大不小）。

如果繼續隨訪下去，隨訪足夠長的時間，這107名第一次療效評價為疾病穩定狀態的病友，最終有7名（6.5%）病友腫瘤逐步逐步消退直到完全消失，有43名（40.2%）的病友腫瘤逐步縮小最終達到客觀緩解（也就是腫瘤縮小超過30%以上），有57名（53.3%）病友長期保持這樣一種“疾病穩定狀態”，不增大也不縮小。

詳細的生存分析顯示：那些一開始表現為“疾病穩定“，此后隨著時間拉長，逐步逐步腫瘤完全消失或者至少達到客觀緩解的病友（占一開始表現為疾病穩定狀態病友中的46.7%，接近一半），生存期和那些一開始就表現為疾病緩解、腫瘤消失的病友，沒有統計學差異，4年生存率都在75%左右。

言外之意，不管是治療后早期（3個月內）就實現了腫瘤明顯緩解的病友，還是3個月之后才慢慢發力、實現腫瘤明顯緩解的病友，最終的療效和生存期是一樣的。這就好比考大學，不管是第一年就考上清華北大的學霸，還是復讀了好幾年才考上清華北大的考生，畢業以后總體的成就是類似的，都是國家棟梁之才。

此外，該研究還統計了那些一直都保持疾病穩定狀態的病友，這部分病人相比于那些實現了腫瘤明顯緩解的病友（4年生存率75%上下），生存期稍微低一些，但是4年生存率也接近了50%——也就是說，雖然一直都沒能實現腫瘤明顯緩解這個最高目標，但是這些一直都保持疾病穩定狀態的病友，也還不錯，中位生存期都接近了4年，這對于晚期病友而言，已經是了不起的勝利。而且隨著越來越多的藥物上市，以后療效一定會越來越好。

參考文獻：

[1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402.

[2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With AdvancedMelanoma Treated With PembrolizumabJ Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi:10.1200/JCO.2015.64.0391

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