癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網在特異性RET抑制劑上市前，除了以化療為基礎的治療是RET融合NSCLC重要的治療選擇，多激酶抑制劑作為“靶向藥物”也是這類患者的重要選擇，本文我們將就多靶點激酶抑制劑（MKIs，multi-kinase inhibitors）的研究現狀與進展進行盤點。
Session 1
認識MKIs
隨著基因組學、分子、細胞生物學和生物信息學快速發展，臨床對腫瘤的認識越來越深入。基于腫瘤發生和發展的復雜性，絕大部分的腫瘤不是依靠一條信號通路維持生長和存活的，信號通路之間往往存在交叉和代償。因此，在藥物研發過程中，研究者提出了一個新的概念——多靶標酪氨酸激酶抑制策略， 即通過抑制多重信號通路或一條信號通路上下游多個分子達到協同治療和克服耐藥的雙重功能。
伴隨這一概念的提出，一些藥物取得了一定的療效并獲得FDA的批準。索拉非尼是首個獲批的MKI，用于不能手術腎細胞癌的治療。從已獲批的MKIs靶點分析看，其主要發揮作用的機制是通過抑制VEGFR信號通路抑制血管生成，同時通過抑制其他信號通路達到抗腫瘤的效果。目前已經有多個MKI藥物獲得FDA或NMPA批準應用于抗腫瘤治療，治療無需檢測生物標志物。
表：常見的MKIs的靶點與適應證
Session 2
MKIs與RET基因
MKIs抗腫瘤的重要機制之一為通過抑制VEGFR信號通路抑制血管生成，從已獲批的藥物可以看到多數的MKIs的靶點都包含RET，這也許可以從分子結構做一些解釋，同時也可以解釋為什么已經開發的特異性抑制劑也很難避免會帶來由于抑制VEGFR信號通路帶來的高血壓等不良反應。
從RET蛋白晶體結構分析發現，在ATP結合位點，RET和VEGFR2 只有10%的氨基酸殘基不同，而70%的氨基酸殘基完全相同8，高度相似的ATP結合位點，為特異性藥物研發帶來挑戰，同時在特異性藥物開發出來前，多激酶抑制劑也給患者帶來更多治療的選擇。
圖：RET和VEGFR2結構具有高度相似性 8
因此在確定RET為腫瘤驅動基因后，多個MKIs在RET變異腫瘤如甲狀腺癌和肺癌中進行了嘗試。其中，Cabozantinib和Vandetanib在甲狀腺癌臨床試驗取得了成功并獲得FDA批準用于甲狀腺癌治療（與生物標志物無關）；但這兩種藥物在RET融合肺癌患者中的嘗試均以失敗告終，沒有獲得肺癌相關的適應證。
Session 3
MKIs對于RET融合NSCLC
療效和安全性如何？
雖然MKIs并未在RET融合NSCLC治療上獲得相應的適應證，但在臨床實踐中，沒有更多藥物選擇的情況下，MKIs也給臨床治療增加了更多的選擇性。那么MKIs對于 RET融合NSCLC患者的療效和安全性如何？我們梳理了現有的研究數據，供大家參考。
多項II期單臂研究主要入組后線患者，ORR為16~53%，mPFS為4.5~7.3個月，總生存期小于1年1-4,10。在RET融合NSCLC，KIF5B融合伴侶占比超過70%，那么MKIs對不同融合伴侶療效如何？Toyoaki Hida等的研究顯示，侖伐替尼在CCDC6-RET融合患者中的疾病控制率（DCR，91.7% vs 61.5%）、臨床受益率（CBR，66.7% vs. 30.8%）以及mPFS（9.1個月 vs. 3.6個月）均優于KIF5B-RET融合患者1。
在Kiyotaka Yoh等的研究中，Vandetanib在不同RET融合類型中也顯示出了療效差異性，CCDC6-RET組的mPFS以及12個月總生存率分別為8.3個月及67%，而KIF5B-RET組分別為2.9個月及42%3。MKIs對主要KIF5B療效明顯差于非KIF5B患者。
此外，由于MKIs治療導致了多種不良事件 (AE)，這些 AE與其脫靶效應密切相關1-4,10。這些藥物相關毒性限制了前瞻性臨床試驗中MKIs的長期給藥劑量，減量率為 23~79%，停藥率為 6~21%11。
表：MKIs用于RET融合陽性NSCLC的療效
與AE數據匯總1-4,9,10
那么，MKIs對RET融合NSCLC患者一線治療療效如何？2017年，研究者對全球多中心RET注冊庫(GLORY)的數據進行了回顧性分析，該中心收集了165例RET重排NSCLC患者治療的經驗，其中53例未經TKI治療的患者接受了MKIs治療。
結果顯示，接受MKIs（Cabozantinib、Vandetanib以及舒尼替尼等）治療患者的mPFS為 2.3個月，mOS為 6.8個月9。而在84例一線接受以鉑類為基礎的化療的晚期初診和RET重排的NSCLC患者中，其mPFS為7.8個月，mOS為24.8個月。基于以上結果，Oliver Gautschi等認為對于RET重排肺癌患者，含鉑化療的生存獲益優于MKIs 9。
圖：GLORY回顧性分析生存數據
(A) 任何抗RET的多激酶抑制劑的PFS; (B) Cabozantinib、vandetanib或舒尼替尼的PFS；(C) 任何抗RET的多激酶抑制劑的OS; (D) Cabozantinib、vandetanib或舒尼替尼的OS
在另一項中國開展的多中心、回顧性研究中，RET重排晚期NSCLC患者分別接受MKIs、免疫檢查點抑制劑和化療治療。結果顯示，接受MKIs的患者中位PFS為3.8個月，與全球數據基本一致12。此外，仍有兩項卡博替尼用于RET融合NSCLC的研究也正在開展13,14。
整體來說，多激酶抑制劑在無論在一線還是后線，都沒有帶來更多獲益。
Session 4
MKIs的局限性
MKIs雖然有一定的療效，但由于無法主要精準抑制RET基因，其在RET融合陽性NSCLC中的應用會受到一定限制。
4.1
療效限制
Alexander Drilon等對MKI類“靶向藥物”和特異性TKI（EGFR/ALK /ROS1 TKI ）的療效通過氣泡圖進行了對比，如下圖所示，MKIs用于RET融合陽性的NSCLC患者，ORR為20~30%，遠低于EGFR/ALK/ROS1 TKI ORR＞50%，中位PFS為2.7~7.3個月短于特異性TKI 9.7~25.8個月1-4,10，很顯然MKI并未達到靶向藥物應有的療效。
而現有的臨床研究數據顯示，特異性RET抑制劑普拉替尼對經鉑類化療人群患者的ORR為62%，中位PFS為16.5個月，初治患者ORR為88%，PFS未達到15，滿足靶向藥物療效要求。
圖：不同靶點靶向治療的療效比較
按照MKIs的研發思路，為什么多激酶通過多個信號通路的抑制反而療效并沒有達到預期？這里編者認為可能與腫瘤的異質性相關，在有明確驅動基因突變的腫瘤中，強力抑制驅動基因，可以達到比較好的療效。若沒有明確驅動基因突變的腫瘤中，多激酶的抑制思路，可能不失為一個好的選擇。
4.2
安全性限制
如前所述，許多MKIs對除RET外的靶點，如VEGFR2等也有抑制作用。然而，與 VEGFR2 相比，這些藥物靶向 RET 的能力更有限。因此，在臨床可達到的血漿濃度下，Cabozantinib和Vandetanib 能更有效地抑制 VEGFR2而非RET。總體而言，目前可用的 MKIs 具有顯著的脫靶效應11。
脫靶效應導致的藥物相關不良事件包括：VEGFR2抑制引起的高血壓、手足綜合征和蛋白尿；EGFR 或 BRAF 抑制引起的皮疹；KIT 抑制引起的色素沉著；hERG 抑制引起的 QT間期延長；以及 EGFR 抑制的結果引起的腹瀉等。這些藥物相關毒性限制了MKIs的長期給藥劑量，因此，無法保證其在部分患者中的使用或導致藥物治療劑量的不足，進一步影響治療療效11。
4.3
耐藥性限制
此外， MKIs還存在固有耐藥和獲得性耐藥，這也限制了它們在 RET融合陽性NSCLC中的臨床應用。固有耐藥可能是由上游伴侶基因 KIF5B 和 RET 融合引起的，RET上游KIF5B的存在導致RET轉錄顯著增加，可能會增加克服嵌合RET癌蛋白需要的酪氨酸激酶抑制的量。而MKIs的獲得性耐藥可能來自特定的 RET 突變，如Cabozantinib和Vandetanib對門衛突變（ V804M 和 V804L）的 NSCLC 患者無效17。
小結
自1980年代，RET被確認為一種癌基因并開始了大量研究。MKIs通過同時靶向多種細胞激酶來發揮抗腫瘤活性，盡管具有一定的RET激酶抑制活性，但療效并未達到靶向治療預期，且由于脫靶效應導致了多種AE的發生，此外MKIs還存在一定的耐藥性，限制了其使用范圍。
由于RET變異腫瘤存在大量未被滿足的臨床需求，推動特異性RET抑制劑研發。ARROW研究數據顯示，特異性RET抑制劑普拉替尼在經治和初治RET融合陽性的NSCLC患者的ORR為62%和88%，經治患者的中位PFS為16.5個月。基于該研究的優異結果，2021年3月，普拉替尼在中國上市。從MKIs再發展至現在的特異性RET抑制劑，RET融合陽性NSCLC的治療不斷朝著更加精準的方向發展。
專家簡介
劉喆 教授
首都醫科大學附屬北京胸科醫院
-
博士學位，主任醫師，碩士研究生導師
-
首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤一科主任
-
北京腫瘤學會臨床研究專委會副主任委員
-
北京腫瘤學會肺癌專委會副主任委員
-
中國老年醫師協會腫瘤分會肺癌專業委員會常務委員
-
中國醫藥教育協會腫瘤免疫專業委員會常務委員
-
中國臨床腫瘤學會CSCO非小細胞肺癌專病委員會委員
-
首都醫科大學腫瘤學系委員
-
中國醫師協會腫瘤專業委員會委員
-
中國保健國際交流促進會腫瘤內科分會委員
-
首屆中國臨床腫瘤學會CSCO青年專家委員會委員
-
國際肺癌研究聯合會IASLC會員
專家點評
Q1
基于以上文章，結合您的臨床實踐，請您分享一下您對RET融合基因陽性NSCLC患者采用MKIs的治療經驗？
目前，大多數抗RET的藥物都是MKIs。在特異性RET抑制劑獲批以前，RET融合基因陽性NSCLC患者可能會接受化療或免疫治療。然而，這兩種治療的OS和PFS并不是非常理想。自2016年來，陸續有MKIs治療RET融合基因陽性NSCLC的研究結果發布1-4,10。從現有的研究數據來看，這些藥物均顯示出了一定的臨床活性。
然而，與眾所周知的 EGFR、ALK 和 ROS1 的 TKI 相比，其ORR和PFS仍然較低。MKIs可有效抑制非RET靶點，如VEGFR2、KIT、BRAF等，使患者“脫靶效應” 風險增加，同時由于MKIs非選擇性而產生的藥物相關毒性，都極大地限制了MKIs在RET融合基因陽性NSCLC中的療效11。
在臨床實踐中，掌握MKIs治療相關毒性的病因、治療及全程管理尤為重要。只有更好地了解MKIs所至毒性的發生及發展機制才能制定出合理地預防及治療策略，為合理地解決這個問題需要更多的臨床研究提供數據支持。此外，晚期腫瘤通常會找到逃避靶點抑制的途徑，從而導致耐藥性，如何有效地處理MKIs的耐藥問題也已成為一項重大挑戰。
Q2
您如何看待RET融合陽性NSCLC患者治療未來的發展方向？
最近，特異性RET抑制劑普拉替尼表現出顯著的療效，并已在中國獲批上市，為患者帶來了新的生存希望15。對于RET融合陽性NSCLC患者治療未來的發展方向，一方面，研究者將進一步探索 MKIs 或特異性 RET 抑制劑對特定類型的 RET 融合的有效性，這有助于臨床醫生為不同患者選擇最合適的治療方法。
另一方面，RET為罕見靶點，如何高效的篩選出潛在患者至關重要，首先建議所有的晚期患者在診斷時應該同時進行RET融合基因的檢測，多基因共檢，是未來的發展趨勢，第二就是選擇高效的檢測方法，基于多基因檢測要求，多重PCR檢測和二代測序是目前晚期NSCLC患者分子診斷的合適選擇，PCR法以周期短為優勢，基于DNA和RNA層面的二代測序以同時可檢測更多融合基因信息給臨床治療帶來指導被臨床認可。
最后，實現這些患者的長生存是終極目標，我們要用好手中的藥物，做好“排兵布陣”，有靶打靶，讓好藥發揮更大的價值，讓更少的患者“陪跑”，患者生存獲益最大化。
附錄：
表：MKIs用于RET融合陽性NSCLC正在進行的研究匯總
參考文獻：
1.Hida T, Velcheti V,Reckamp KL, et al.A Phase 2 Study of Lenvatinib in Patients With RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinoma[J]. Lung Cancer (2019) 138:124–30.
2.Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al.Cabozantinib in Patients With Advanced RET-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Single-Centre, Phase 2, Single-Arm Trial[J]. Lancet Oncol (2016) 17:1653–60.
3.Yoh K, Seto T, Satouchi M, Nishio M, et al.Vandetanib in Patients With Previously Treated RET-Rearranged Advanced non-Small-Cell Lung Cancer (LURET): An Open-Label, Multicentre Phase 2 Trial[J]. Lancet Respir Med (2017) 5:42–50.
4.Horiike A, Takeuchi K, Uenami T, et al.Sorafenib Treatment for Patients With RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer l[J]. Lung Cancer (2016) 93:43–6.
5.Nicholas W Choong, Mark Kozloff, David Taber, et al.Phase II study of sunitinib malate in head and neck squamous cell carcinoma[J]. Invest New Drugs. 2010 Oct;28(5):677-83.
6.Scott M. Wilhelm,Jacques Dumas,et al.Regorafenib (BAY 73-4506): A new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J]. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):245-55.
7.Yajuan Lv,Jiandong Zhang, Fengjun Liu,et al.Targeted therapy with anlotinib for patient with recurrent glioblastoma.A case report and literature review[J]. Medicine (Baltimore). 2019 May; 98(22): e15749.
8.B. Brandhuber, J. Haas, B. Tuch,et al.The development of LOXO-292, a potent, KDR/VEGFR2-sparing RET kinase inhibitor for treating patients with RET-dependent cancers[J]. European Journal of Cancer, 69, S144.
9.Gautschi O, Milia J, Filleron T, Wolf J, Carbone DP, Owen D, et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry[J]. J Clin Oncol (2017) 35:1403–10.
10.Lee SH, Lee JK, Ahn MJ, et al. Vandetanib in Pretreated Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer-Harboring RET Rearrangement: A Phase II Clinical Trial[J]. Ann Oncol (2017) 28:292–7.
11.Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, et al. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes[J]. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(3):151–167.
12.Chang Lu, Xiao-Rong Dong, Jun Zhao, et al. Association of genetic and immuno-characteristics with clinical outcomes in patients with RET-rearranged non-small cell lung cancer: a retrospective multicenter study[J]. J Hematol Oncol. 2020 Apr 15;13(1):37.
13.ClinicalTrials.gov beta website. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=ab&cond=RET++NSCLC&term=&cntry=&state=&city=&dist=.
14.Leylah M. Drusbosky, Estelamari Rodriguez, Richa Dawar,et al.Therapeutic strategies in RET gene rearranged non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2021; 14: 50.
15.Gainor JF, Curigliano G, Kim D-W, et al.Registrational Dataset From the Phase I/II ARROW Trial of Pralsetinib(BLU-667) in Patients (Pts) With Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Clin Oncol (2020) 38:9515–5.
16.Umair Majeed, Rami Manochakian, Yujie Zhao,et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends[J]. J Hematol Oncol. 2021; 14: 108.
17.Fu-Bin Zhu, Qi-Heng Gou and Lin-Yong Zhao.The Efficacy and Safety of RET-selective Inhibitors for Cancer Patients[J]. Journal of Exploratory Research in Pharmacology 2021;6(1):16-22.
18.Roberto Ferrara, Nathalie Auger, Edouard Auclin, et al. Clinical and Translational Implications of RET Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol. 2018 Jan;13(1):27-45.
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本