王長利教授：納武利尤單抗新適應證在美獲批，肺癌新輔助治療終迎變革

CheckMate-816是一項隨機、開放標簽、多中心III期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療用于可切除NSCLC（Ib-IIIa期）患者新輔助治療的療效，不論PD-L1表達水平。主要研究終點是pCR和EFS，次要終點包括總生存期（OS）、主要病理緩解（MPR）以及至死亡或遠處轉移的時間（圖1）。

圖1：Checkmate-816 研究設計

2020年，CheckMate-816研究主要研究終點pCR率先撞線，數據顯示，在意向性治療（ITT）人群中，術前接受納武利尤單抗聯合化療新輔助治療的患者pCR率達24.0%，而單用化療組僅為2.2%，免疫新輔助治療的pCR率高出了十多倍（比值比 [OR] 13.94；99% CI: 3.49-55.75; p<0.0001）（圖2）。

圖2：納武利尤單抗+化療 vs 化療作為新輔助治療的pCR率

這令大家對該研究的另一個主要終點EFS有了更高的期待。根據目前已經披露的數據，EFS也頗為搶眼。數據顯示，與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療新輔助治療能將患者的中位EFS延長50%以上。納武利尤單抗聯合化療組的中位EFS為31.6個月（95% CI: 30.2-未達到），而單用化療組為20.8個月（95% CI: 14.0-26.7)，免疫新輔助治療組患者的疾病復發、進展或死亡風險降低了37%（HR 0.63; 95% CI: 0.45-0.87; P=0.0052)。總生存期的預設中期分析也顯示出了積極的早期獲益情況：HR 0.57（95% CI: 0.38-0.87）

王長利教授談到，可切除NSCLC的圍手術期治療對于提高患者的治愈率是至關重要的，尤其是術前新輔助治療，而免疫治療在新輔助治療中具有重要地位。CheckMate-816研究顯示，無論患者PD-L1表達水平如何pCR和EFS均有改善，患者有望在疾病早期就能從中獲益，并最終實現總生存期（OS）改善的終極目標。

3月16日，NCCN更新了NSCLC指南，將納武利尤單抗與含鉑化療增加到新輔助全身治療，可見這種治療足以改變早期肺癌的治療模式。值得注意的是，CheckMate-816研究中，中國患者占比較多（25%），對于中國的臨床實踐將具有重要意義。

手術結局方面，與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療組患者實現了四個“更高”，接受根治手術（83% vs 75%）比例、達到影像學降期（31% vs 24%）比例、肺葉切除術（77% vs 61%）比例以及實現腫瘤完全切除（83% vs 78%）的比例均高于化療組。兩組中大多數患者在研究方案規定的時間內接受手術，且納武利尤單抗聯合化療相比化療并不會增加術后并發癥的風險（表1）²。

表1：納武利尤單抗+化療 vs 化療作為新輔助治療患者的手術情況

王長利教授指出，納武利尤單抗聯合化療并不會影響后續手術的進行，并且，外科手術技術發展到今天，手術難度是否增加并不是影響新輔助治療策略選擇的主要因素。臨床應當更加關注新輔助治療方案對于治愈率的影響，這是十分關鍵的一環。

早期癌癥的最終治療目標是防止疾病復發，同時努力為患者尋求治愈的方式。對于可切除的NSCLC患者，單靠手術是不夠的，“以手術為中心的綜合治療”是目前的治療理念。免疫新輔助治療在縮瘤降期、降低手術難度的基礎上，降低術后疾病復發、進展或死亡風險，這種全方位的治療獲益，足以變革可切除NSCLC的治療格局，免疫新輔助治療也將扮演越來越重要的地位。

對于免疫新輔助治療的探索方向，王長利教授認為，一是需要實現真正的全程管理，在完成術前免疫新輔助治療方案后，術后免疫輔助治療應該如何進行，特別是基于病理結果判斷的免疫新輔助療效如何制定免疫輔助治療方案，是值得探討的問題。二是免疫新輔助治療優勢人群的篩選，目前的生物標志物篩選作用并不十分明確，圍繞這一方面研究者也開展了大量的工作，期待后續的結果。

參考文獻：