葛睿教授：HER-2陽性早期乳腺癌治愈之路經歷了哪些探索？研究怎么向臨床實踐邁進？| 2022 CSCO BC

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2022年4月8日-9日，一年一度的盛會2022全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）以線上線下相結合的方式隆重召開。在“分類治療”專場，復旦大學附屬華東醫院葛睿教授帶來了HER-2陽性早期乳腺癌治愈之路報告。

現將大會報告精彩內容進行整理，以饗讀者。

邁向治愈的道路

乳腺癌是全球和中國女性中最高發的腫瘤，早期治療是關鍵。葛睿教授表示：“從流行病學角度和既往藥物研發角度，HER-2陽性早期乳腺癌患者的治療模式發生了巨大變化。從單純手術治療，進入化療時代，再到化療加上靶向治療，以及越來越多靶向藥物正更新迭代，患者有了更多治療選擇，生存也有了顯著改善。”

如何讓HER-2陽性早期乳腺癌患者真正走上治愈之路是臨床一直在探索的問題。葛睿教授談道：“可以根據臨床危險度，結合現階段循證醫學證據，為患者設計一條走向治愈終點的道路。但這條治愈之路可能崎嶇不平，因此在治療之初需給予患者較強的治療，以實現治愈。例如，患者新輔助治療領域，可能會遇到疾病穩定（SD）或疾病進展（PD）的情況，這時臨床醫生需重新轉換思路，使患者走上新的治愈之路。此外，還能根據生物標記物，使患者分類而治地走向個體化精準治愈之路。”

早期系統治療是乳腺癌實現治愈的關鍵，新輔助治療是乳腺癌治療的重要組成部分。從循證醫學證據來看，國內外指南均推薦高危人群進行新輔助治療。臨床也有越來越多的觀點認為應將更多的HER-2陽性早期乳腺癌患者納入到新輔助治療的框架下。既往單靶治療研究，至雙靶治療研究，再到其他藥物的研究等諸多新輔助治療領域的探索均顯示病理完全緩解（pCR）率的提升能轉化為更好的預后。

“新輔助治療研究如何轉化為臨床實踐，指導選擇方案？”葛睿教授提出了發人深思的問題。

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單靶到曲帕雙靶的研究探索

• NOAH研究奠定了曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的地位。研究發現，曲妥珠單抗可同時提高pCR率和無事件生存期（EFS），但5年時42％的患者疾病復發。

葛睿教授表示：“這時的治療方案有兩個考量，一是是否需要再進一步加強化療，二是是否需要在目前單靶治療的基礎上增加靶向治療進行強化。”

• NeoSphere研究中，4個周期曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗聯合化療，相比于曲妥珠單抗聯合化療，總病理學完全緩解（tpCR）率提升近一倍，同時帶來無進展生存期（PFS）和無病生存期（DFS）獲益。

葛睿教授談道：“HER-2陽性早期乳腺癌應用曲帕雙靶治療，不僅僅有pCR率的提升，也轉化為長期生存獲益。而對于需要服務于手術的患者，新輔助治療先用曲帕雙靶可以快速縮瘤，防止腫瘤進展，客觀緩解率（ORR）近90％。這種臨床療效也可以極大增加患者新輔助治療階段的依從性”

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曲妥珠單抗＋TKI治療方案的探索

同時，一個亟待解答的臨床問題出現了。談到雙靶治療，只能選擇曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗的聯合方案嗎？NeoALTTO研究和PHEDRA研究進行了探索。

• NeoALTTO研究中，曲妥珠單抗＋拉帕替尼的新輔助治療方案提高了tpCR率，但未帶來EFS和OS的獲益。

• PHEDRA研究中，曲妥珠單抗＋吡咯替尼作為新輔助治療方案，pCR率獲益明顯，顯著高于安慰劑組（41％ vs 22％）。

葛睿教授指出：“回顧已發布加入吡咯替尼的新輔助雙靶2期研究，發現PHEDRA研究4個療程的曲妥珠單抗＋吡咯替尼的雙靶新輔助治療模式在pCR率的獲益上略顯遜色。因此，該治療方案應使用多少療程，應該配伍哪種化療方案，哪些患者是真正的優勢人群這些問題值得臨床進行思考和進一步探索。”

曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗和曲妥珠單抗＋TKI方案新輔助研究周期數與tpCR比較

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化療方案的探索與優化

此外，還需思考的問題有，對于這部分需納入新輔助治療方案的HER-2陽性早期乳腺癌患者，是否需在化療層面進行調整與優化。

• neoCRAH研究是一項隨機、開放標簽、多中心、Ⅱ期研究，旨在比較蒽環類藥物EC-TH方案和非蒽環類藥物TCH方案新輔助治療HER-2陽性早期乳腺癌的療效和安全性。結果顯示，兩組患者不良事件（AE）相似，去蒽環類藥物方案pCR率更高。

• 一項探索蒽環類藥物在新輔助抗HER-2治療方案治療HER-2陽性乳腺癌的作用的薈萃分析顯示，在單靶治療的情況下，蒽環類藥物尚有改善pCR的趨勢；而在雙靶治療中，未觀察到任何獲益趨勢。

葛睿教授表示：“此時需考慮的問題是，在雙靶治療的背景下，有沒有加入蒽環類藥物的必要？從TRYPHAENA研究和TRAIN-2研究能看到，去蒽環不影響患者預后。”

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療效評估

HER-2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療同樣會遇到療效評估不佳的問題，對療效評估這一問題PHERGain研究進行了探索：

該研究是一項國際多中心、隨機、非比較的Ⅱ期研究，旨在通過FDG-PET/CT評估HER-2陽性早期乳腺癌患者對新輔助HP的反應，通過其結果來調整策略進行化療的降階梯。

葛睿教授談道：“多數中國專家認可，新輔助治療后4個療程評估早期療效。療效不佳的患者需及時調整其治療策略，策略不同療效良好的患者，堅持完成至少6個周期的治療療程。”

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方案更換的探索

曲妥珠單抗單靶新輔助治療2周期未響應，是否能添加小分子TKI藥物逆轉耐藥？國內專家學者進行的研究顯示：新輔助兩周期TCH（單靶）方案無效后加入吡咯替尼顯著獲益，tpCR率翻倍。

HER-2陽性乳腺癌新輔助治療指南推薦

乳腺癌新輔助治療策略優化

個體化輔助治療方案中，基石治療方案為蒽環＋紫衫/紫衫＋鉑類為基礎的化療方案＋曲妥珠單抗1年。

高復發風險乳腺癌需升階治療，抗HER-2治療輔助研究有成有敗，升階方案如何選擇？

抗HER-2治療輔助研究升階方案

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升階方案

• 雙重阻斷輔助升階方面，APHINITY研究顯示，妥妥雙靶1年輔助治療，疾病復發風險下降24％。在淋巴結陽性患者中，獲益更明顯。

• 基于新輔助療效的輔助升階方面，KATHERINE研究顯示，T-DM1為non pCR患者帶來全面治愈生機。無論腫瘤HR狀態如何，T-DM1組與曲妥珠單抗組相比，有更少的無浸潤性疾病生存期（iDFS）復發。對于原發小腫瘤和微小殘留病灶的患者，T-DM1仍可降低近40％復發風險。當T-DM1未及時應用或不可及時，奈拉替尼輔助強化治療也是一種選擇。ExteNET研究亞組分析顯示，對于新輔助non pCR的患者，奈拉替尼輔助強化治療可降低5年疾病復發風險，并顯著提高8年總生存（OS）率。

術前抗HER-2治療僅使用曲妥珠單抗治療后輔助治療指南推薦

術前抗HER-2治療使用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療后輔助治療指南推薦

• 延長抗HER-2治療的輔助升階方面，HERA研究顯示，延長曲妥珠單抗輔助治療至2年沒有增加獲益。ExteNET研究提示，曲妥珠單抗治療1年后，引入奈拉替尼強化治療1年，帶來iDFS獲益。HR＋/HER-2-人群獲益顯著，越早使用獲益更多。

HER-2陽性乳腺癌輔助治療-強化治療指南推薦

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降階方案

• 短療程輔助降階方面，Meta分析和IPD分析給出了不同的結果。Meta分析顯示1年曲妥珠單抗輔助標準治療有更好的DFS和OS獲益。IPD分析顯示短療程非劣效于1年曲妥珠單抗標準輔助治療。

葛睿教授指出：“對于高危患者，Ⅱ-Ⅲ期，淋巴結陽性，激素受體陰性，應給予標準曲妥珠單抗1年治療。Ⅰ期無高危因素患者，短周期或許也是選擇。”

• 小腫瘤輔助降階方面，低風險患者輔助治療探索了去蒽環的可能性。APT研究顯示，H＋T降階梯治療，7年DFS達93.3％。

HER-2陽性乳腺癌輔助治療-初始治療指南推薦

HER-2陽性早期乳腺癌治療前景

“HER-2陽性早期乳腺癌的治療前景聚焦于新輔助和輔助等不同治療模式，因此，新治療藥物和早期篩選的探索應運而生。”葛睿教授談道。

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皮下制劑

• 曲帕雙靶皮下制劑（PH FDC SC）改變了HER-2陽性乳腺癌的治療模式。FeDeriCa研究評估了PH FDC SC對比曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗的PK、有效性和安全性。曲帕雙靶皮下制劑在PK及療效上均非劣效靜脈制劑。

• 基于中國患者的FDChina研究也正在開展。

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新型ADC藥物

• DS-8201用于高風險HER2陽性早期乳腺癌的新輔助治療探索的DESTINY-Breast11研究正在進行中，該研究對比T-DXd（DS-8201）單藥或序貫THP和標準治療。

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精準升階探索

CompassHER2研究進行了HER-2陽性早期乳腺癌精準輔助升階探索。

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早期評估PET

• PHERGAIN研究中，HER-2陽性早期乳腺癌患者應用FDG-PET/CT和病理緩解改變策略進行化療降級。B組PET緩解者的pCR率達37.9％，曲帕雙靶聯合化療組達到更高的pCR，PET緩解者更容易達到pCR。

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TILs生物標記物

• APHINITY研究6年STEEP分析顯示，TILs高表達與曲帕雙靶更高獲益相關。

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液態活檢

• 使用CyTOF評估外周血單核細胞（PBMC）以及基于曲妥珠單抗的新輔助化療用于HER-2陽性乳腺癌的療效。

• 二代測序（NGS）用于鑒定HER-2低擴增狀態以指導靶向治療。

最后，葛睿教授對本場報告做了精彩的總結：“HER-2陽性早期乳腺癌治愈之路應囊括三大元素：準確評估、優化策略、全程管理，基于臨床風險和生物標記物，遵循指南指導，使患者走上標準化、規范化治療的治愈之路。”

專家簡介

葛睿 副主任醫師

復旦大學附屬華東醫院普外科甲乳專業組

中國臨床腫瘤學會CSCO青年專家委員會 副主任委員

上海市抗癌協會乳腺癌專業青年委員會副主任委員

國家衛健委能力建設和繼續教育腫瘤學專委會 委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會CBCS委員

中國臨床腫瘤學會CSCO 乳腺癌專委會委員

中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常務委員

中國臨床腫瘤學會CSCO 患教專委會委員

中國研究型醫院學會乳腺專業委員會委員

上海市抗癌協會癌癥康復與姑息治療專委會常務委員

上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

上海市衛生發展基金會首屆醫苑新星計劃專業班班長