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介說新語“雙安周周談”第六期由北京大學第一醫院鄒英華教授擔任大會主席，北京大學腫瘤醫院朱旭教授、北京友誼醫院金龍教授擔任主持，北京朝陽三環腫瘤醫院高春會教授、東南大學附屬中大醫院王俊英教授分享診治病例，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院劉瑞寶教授、吉林大學第一醫院李佳睿教授、中國醫科大學第一附屬醫院蘇洪英教授、河北醫科大學第四醫院楊光教授共同討論。本文總結了病例以及精彩討論內容，以饗讀者。
北京朝陽三環腫瘤醫院高春會教授帶來一例晚期肝癌治療病例分享，該患者一線接受靶向藥物侖伐替尼單藥治療后病情進展，二線治療改為派安普利單抗聯合安羅替尼治療，腫瘤控制效果良好，至今無進展生存期（PFS）已超過6個月。
病史簡介：患者男，70歲。10余年吸煙史，10支/日，既往有糖尿病史，口服二甲雙胍；隱匿性肝炎，肝癌、腹腔淋巴結轉移1年余。
輔助檢查：2020-06-18 PET-CT示肝頂結節約5.2cm*4.0cm，最大SUV 7.1，余肝臟散在代謝增高灶，最大SUV 4.0；心包橫膈組、肝門區、門腔間隙、下腔靜脈多發腫大淋巴結伴代謝增高，考慮轉移，最大SUV 14.9；雙肺間質性改變，局部伴代謝增高，彌漫性肺氣腫，（4R/L、5、7、8區)多個淋巴結代謝增高。乙肝五項：HBsAb(+) ，HBcAb(+)，甲胎蛋白（AFP）：8000 ng/ml。
病理活檢：2020-07-06肝穿刺病理：免疫組化部分呈肝細胞癌，部分區域分化差，細胞呈短梭形，考慮肉瘤樣癌成分（呈膽管細胞癌免疫表型）。
臨床診斷：肝細胞癌、腹腔淋巴結轉移（CNLC：IIIb期；BCLC:C期）。
治療過程：患者于2020-07至2021-10接受侖伐替尼（12mg/8mg po qd），療效評估為疾病進展（PD）。考慮到免疫聯合靶向已經成為國內外肝癌一線治療的普遍認可方案，派安普利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期肝細胞癌療效確切，因此該患者從2021-12至今接受派安普利單抗200mg d1 +安羅替尼8mg po qd d1-d14的治療。
療效評估：2周期（2021-01-04）、4周期（2022-03-07）、6周期（2022-04-19 ）治療結束后，療效評估均為疾病穩定（SD）。至今，PFS已經超過6個月。
高春會教授指出，盡管患者腫瘤縮小不明顯，但其腹痛緩解明顯，血氣分析結果明顯好轉，血氧飽和度從86%升高到95%，同時派安普利單抗聯合安羅替尼的“雙安組合”副作用較小，患者生活質量明顯提高。
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討論專家：哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院劉瑞寶教授（左上）、吉林大學第一醫院李佳睿教授（右上）、中國醫科大學第一附屬醫院蘇洪英教授（左下）、河北醫科大學第四醫院楊光教授（右下）
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院劉瑞寶教授指出：該患者疾病分期處于較晚，一線侖伐替尼治療耐藥后，換為“雙安組合”治療，目前已經治療了6個周期，總體效果良好。從循證醫學證據上來看，“雙安組合”客觀緩解率（ORR）為31.0%，疾病控制率（DCR）為82.8%，中位至疾病進展時間（TTP）和PFS均為8.8個月，中位總生存期（OS）未達到，6個月OS率為93.2%，“雙安組合”的可觀療效也在本病例患者中得到了體現。
我認為該患者初始治療階段即可加入介入治療比如經肝動脈插管化療栓塞（TACE），TACE治療使腫瘤壞死后可釋放更多抗原，從而為免疫治療奠定基礎。從患者目前的狀況來看，PS評分為2分，可為患者制定介入治療+靶免的聯合治療模式。隨著靶免治療模式的出現，肝癌臨床醫生迎來了新的“得力助手”，至于應用時機，我認為應該根據患者的具體狀況進行個體化選擇。
吉林大學第一醫院李佳睿教授點評道：靶免治療模式已經成為不可切除肝細胞癌系統治療的標準方案，隨著與介入治療的不斷聯合和創新，目前已經進入了3.0時代，為臨床患者帶來福音，并為臨床醫生增添“新武器”。
目前治療方案迭出，如何根據不同個體選擇精準化的治療方案也成為臨床醫生工作中的難題與挑戰之一。安羅替尼是我國首個自主研發的抗血管生成藥物，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，并且安全性良好，在臨床中廣泛應用。
派安普利單抗作為PD-1抑制劑，同樣低毒高效，“雙安組合”≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率＜20%，符合臨床治療中“療效與安全性并重”的治療理念，考慮到患者安全性，我個人比較推薦“雙安組合”，同時介入治療比如TACE也能夠起到很好的療效。
中國醫科大學第一附屬醫院蘇洪英教授指出：我認為介入治療在控制肝內病變的情況下還是一個非常有效的方案，但介入治療療效有限，對于已經合并肝外病變比如淋巴結轉移或者合并血管侵犯時，則可以選擇聯合靶向治療或是一線的靶免治療，使得患者在早線獲益；周圍淋巴結轉移的治療也可以考慮放療或是放射性粒子植入治療。
河北醫科大學第四醫院楊光教授點評道：該患者接受系統性治療的整體效果較為良好，目前生存期已經超過了2年。在晚期肝癌治療中，系統治療與局部治療的聯合已經成為主流模式。隨著靶免藥物的可及性不斷提高，我認為應該時刻考慮局部治療與系統治療的最佳聯合，并且可以考慮多學科合作的模式，為患者創造最佳治療方案。
東南大學附屬中大醫院王俊英教授帶來一例晚期膽管癌治療分享，該患者接受了多種局部治療手段、安羅替尼單藥以及安羅替尼聯合免疫治療，整體生存期超過1年。
現病史：患者李某，男，73歲，4月前患者出現全身皮膚、鞏膜黃染，伴全身瘙癢不適，且進行性加重。2020-04-26外院行磁共振胰膽管造影（MRCP）檢查提示：肝門部膽管截斷，累及膽囊頸管，肝內膽管稍擴張，考慮膽管癌，兩肺轉移可能。
2020-05-06日在外院行“鼻膽管引流術”，術中刷片細胞學診斷：考慮腺癌可能。為求進一步治療至我科。近2月來患者體重減輕約10Kg，目前患者精神食欲欠佳，小便黃，大便白陶土樣。
既往史：有“高血壓病”病史10年，最高血壓160/100 mmHg，現口服降壓藥，血壓控制尚可。有“2型糖尿病”病史7年，口服“二甲雙胍”，血糖控制尚可。個人史：吸煙史（20年*10支），飲酒2兩/日。
體格檢查：T 36.6℃，P 78次/分，R 22次/分，BP 118/70 mmHg，輪椅推入病房。鼻膽管引流在位，外接引流袋；全身皮膚黏膜重度黃染。
影像學檢查：胸部CT提示患者存在肺轉移，腹部MRI提示：肝門部病灶呈短T1短T2信號影，彌散受限，病灶累及右肝管，肝內膽管明顯擴張，動脈期輕度強化，延遲期強化。
臨床診斷：1、膽管癌伴肺轉移（Bismuth-Corlett分型 IIIA期；Child-Pugh 8分 B級）；ECOG PS 評分 3級。2、梗阻性黃疸(鼻膽管引流術后）。3、原發性高血壓病2級（極高危）。4、2型糖尿病。
治療經過（一）：2020-05-15患者行經皮肝穿刺膽管引流術（PTCD），2020-06-10行膽道碘125粒子支架置入。2020-06-16患者出現呼吸困難，經各項檢查后，存在膽道感染、感染性休克、凝血功能障礙、反應性胸腔積液、中度貧血，積極治療后，患者病情穩定。自2020-06-29起，予鹽酸安羅替尼膠囊12mg po qd，d1-14，21天為一周期。服藥期間，血壓控制尚可，食欲稍減弱，無其他明顯不適。
療效評估（一）：2020-07-30復查胸部CT顯示少量包裹性胸腔積液；肺部病灶稍進展。PTCD引流術后，膽道支架置入術，肝內膽管擴張緩解，支架周圍殘余病灶。腫瘤指標水平進一步下降，膽紅素指標也下降至正常值。
治療經過（二）：2020-10-27行腹腔動脈灌注化療，復查指標無明顯異常，繼續口服安羅替尼。2020-12-24上腹部CT平掃示肝內膽管明顯擴張，2020-12-25患者行經皮肝穿刺膽管引流術。自2021-01-13起，予阿替利珠單抗1200mg q3w，出院后繼續口服安羅替尼 12mg po qd，d1-14。
療效評估（二）：患者于2021-02-01復查CT較2020-12-24 CT，肝門部病灶較前縮小，肝內膽管擴張緩解。2021-04-12復查較2020-02-01 CT，肝門部病灶進一步縮小，肝內膽管擴張緩解。并且肺部病灶空洞，部分緩解。
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院劉瑞寶教授點評：該患者本身存在較嚴重的高血壓，在用藥選擇上受到一定限制，在靶向藥物的選擇上應避免會引起高血壓的藥物，從而選擇安全性更好，對血壓影響更小的藥物，比如安羅替尼。同時PTCD、HAIC、膽道碘125粒子支架置入、安羅替尼聯合免疫治療等治療方式則為該患者帶來了全新希望，出現局部進展時我認為也可以考慮放療。
吉林大學第一醫院李佳睿教授點評：在該患者的治療過程中，體現出了多種治療手段的聯合，后續治療選擇要考慮患者的舒適性、依從性，以生存期延長并且保障生活質量為前提。該患者基線合并多種疾病，因此身體狀況以及對于治療的耐受性都較差，安羅替尼作為一種低毒高效的藥物，選擇是非常合適的。
中國醫科大學第一附屬醫院蘇洪英教授指出：該患者基礎情況差，疾病處于晚期，通過多種治療手段“轉危為安”，該病例非常有學習價值。在臨床實踐中無論是粒子支架還是普通支架都有可能出現膽道阻塞，而引起阻塞也存在腫瘤以及非腫瘤因素。對于靶免治療藥物不良反應的預測目前還缺乏有效指標，臨床醫生應該及時、周密地觀察患者，一旦出現不良反應及時積極治療。
北京友誼醫院金龍教授補充道：惡性膽道腫瘤支架阻塞后，可以考慮光動力治療開通，光動力治療的適用范圍其實很廣，包括不同類型的腫瘤、癌前病變、Barrett 食管等等。在惡性膽道疾病治療中，有文獻提到光動力治療聯合支架，可以延長通暢時間并延長患者生存期。在臨床實踐中，我們團隊曾嘗試在支架閉塞后的患者中光動力治療，發現膽道通暢的維持治療長于預想，但其主要不良反應即光過敏反應在臨床應用中也值得關注。
河北醫科大學第四醫院楊光教授點評：該晚期膽管癌將局部以及全身治療的聯合發揮到了極致，同樣粒子支架植入后狹窄是臨床中非常棘手的問題，遇到這種情況時，我們一般會采取外放療，膽道通暢是患者生存的關鍵之一。不管是患者還是臨床醫生都要對靶免不良反應的充分關注，常規檢查、規律隨訪，一旦出現不良反應積極治療。“雙安組合”在肝癌治療的價值已經逐漸明確，期待未來更多數據支持“雙安組合”在膽管癌中的應用。
最后，北京大學第一醫院鄒英華教授總結道：通過兩個真實實踐病例，證實了“雙安組合”不管是晚期肝癌還是晚期膽管癌治療都有一定價值。隨著局部治療手段的不斷進展，我們也期待不斷提升局部治療與系統治療聯合的循證醫學證據等級，最終豐富臨床選擇。
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