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療效和安全性證據充足、納入醫保可及性好的靶向藥，仍是醫生更青睞的選擇。
在近日召開的歐洲肺癌大會（ELCC）上，國產第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）伏美替尼III期注冊臨床研究FURLONG結果公布。伏美替尼在主要研究終點上達到了陽性結果，與一代標準治療組相比，顯著延長了EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的中位無進展生存期（PFS）[1]，但總生存期（OS）數據尚未成熟。
對EGFR突變陽性 的NSCLC患者而言，EGFR-TKI已是“三代同堂”，自此又將進入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的階段，醫生和患者可及的藥物種類越來越多。那么在臨床上應該綜合考量哪些因素，并基于當前的循證醫學證據，選擇最適合患者的EGFR-TKI呢？
治療價值全面凸顯，一線使用第三代EGFR-TKI是大勢所趨
近十余年來，肺癌靶向治療領域的發展十分快速，在EGFR突變領域更是如此。現有的三代EGFR-TKI中，奧希替尼于2017年最早取得一線治療EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者PFS陽性結果。與一代標準治療組相比，顯著延長了8.7m的中位PFS （18.9m vs 10.2m），同時也遠超既往二代EGFR-TKI所報道的mPFS結果[2]，標志著第三代EGFR-TKI開始成為一線治療的新標準。
在奧希替尼獲得成功后，我國研發的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，公布了一線治療III期AENEAS研究的PFS陽性結果[3]。此次2022 歐洲肺癌大會（ELCC）上公布了第2個國產三代EGFR-TK伏美替尼晚期一線治療的部分研究結果。
從三個研究的主要研究終點來看，上述三個第三代EGFR-TKI一線治療，在延長患者中位PFS方面的療效旗鼓相當。治療組患者的中位PFS均接近19-21個月（18.9-20.8個月），與對照組相比，均顯著降低了疾病進展或死亡風險 （PFS HR=0.44-0.463）[1-3]。
這些研究結果進一步支持了第三代EGFR-TKI作為一線治療，用于晚期EGFR敏感突變陽性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向藥中，臨床上選擇用藥時該考量哪些因素？
雖然三個第三代EGFR-TKI用于一線治療的PFS數據相當，但目前奧希替尼擁有一線優選最完整的證據鏈，它是目前唯一*OS數據獲得陽性結果的三代EGFR-TKI：接受奧希替尼治療的患者中位OS為38.6個月，較一代EGFR-TKI對照組延長6.8個月，也是目前唯一*獲得OS和PFS雙陽性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究對照組65%的患者接受二線治療，其中 （47%）交叉至奧希替尼組，因此奧希替尼的OS獲益更具含金量。
圖1.奧希替尼在FLAURA研究中實現突破，顯著延長患者中位OS
在三個第三代EGFR-TKI臨床研究的PFS療效數據公布時，奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS數據成熟度分別為25%、29%和32%，OS HR值分別為0.63（95%CI 0.45-0.88，P=0.0068）、0.82（95%CI 0.57-1.17，P=0.28）和0.94（95%CI 0.65-1.36，P=0.7446）。
此外，三項研究均允許對照組患者交叉至試驗組，可能使OS獲益被“稀釋”，因此阿美替尼和伏美替尼最終是否能獲得生存獲益有待時間檢驗。
奧希替尼還是目前唯一*詳細公布中樞神經系統（CNS）轉移病灶療效數據的第三代EGFR-TKI：基線有腦轉移的患者接受奧希替尼治療，可以獲得更好的PFS （15.2個月 vs. 9.6個月，HR=0.47）；在降低中樞神經系統（CNS）轉移風險方面，奧希替尼能使患者的CNS進展或死亡風險降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9個月，HR=0.48），并可減少新發CNS病灶的出現，治療組和對照組患者出現新發CNS病灶的比例分別為12%和 30% [5]。
當前，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）、日本肺癌學會（JLCS）等國內外權威指南，一致推薦奧希替尼用于晚期EGFR突變陽性NSCLC一線治療，其中NCCN、ESMO、JLCS指南均將奧希替尼列為一線治療的唯一“優選”方案，這也是基于奧希替尼治療已有的充足循證醫學證據。
在療效出色的同時，奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，安全性也良好。在FLAURA研究中與對照組相比奧希替尼組≥3級藥物治療相關不良事件發生率更低 （奧希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%），患者對治療的耐受性、臨床癥狀緩解情況和報告的生活質量也相對較好[7]。
雖然第三代EGFR-TKI治療整體的安全性和耐受性好，但橫向對比奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼一線治療安全性數據時，仍可看到一定的差異：
在二線治療的AURA3、術后輔助治療的ADAURA等多項臨床研究和真實世界研究中，奧希替尼治療均體現了良好的安全性，不良事件發生率和嚴重程度較低，患者生活質量維持穩定或有改善[8-10]。發展到今天的癌癥治療，對治療安全性和患者生活質量的重視程度不斷提高，奧希替尼在長期使用中積累的安全性相關數據，將為臨床用藥提供重要參考。
除療效和安全性之外，藥物可及性則是患者在臨床中選擇治療藥物時必須考量的因素，奧希替尼已經在這方面做了許多努力，尤其是2020年12月，奧希替尼一線治療正式被納入國家醫保目錄，使得治療費用大幅下降，減輕了患者治療的經濟負擔，在臨床實踐中惠及了成千上萬的中國患者。
作為第三代EGFR-TKI中的領跑者，奧希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同樣展示了卓越的療效，在早期可手術NSCLC患者輔助靶向治療的ADAURA研究中，奧希替尼將IB-IIIA期EGFR突變陽性患者的疾病進展或死亡風險降低了80%，并有望實現長期生存獲益[11]。
近期在歐洲肺癌大會（ELCC）公布的最新ADAURA中國亞組研究數據顯示，中國亞組IB-IIIA期患者的DFS HR為0.18（95%CI 0.10-0.33）。這意味著奧希替尼輔助治療同樣能為IB-IIIA的中國患者帶來顯著獲益，其疾病復發或死亡風險降低達82%（全球人群的DFS HR=0.20，降低疾病復發或死亡風險達80%）[中位DFS：奧希替尼組未達到（NR）vs. 安慰劑組24.9個月]。
圖3.ADAURA研究中國亞組次要研究終點：IB-IIIA期患者DFS數據
值得一提的是，相較于全球隊列，中國亞組納入了更多的IB人群（43% vs. 32%），這也更貼近中國目前的臨床現狀。相比其他一代或二代EGFR-TKI輔助治療的研究，如ADJUVANT和EVIDENCE等均未納入IB期，ADAURA研究中國亞組的結果無疑意義非凡，它填補了中國IB期患者輔助靶向治療臨床證據空白。對于中國的IB期患者而言，這也是首個證實輔助靶向治療有顯著獲益的高質量證據。
肺癌領域EGFR突變靶向治療的發展勢頭仍然迅猛，第三代EGFR-TKI用于一線治療已成為大勢所趨，臨床醫生在選擇治療方案時，需從循證醫學證據和權威指南出發，結合藥物可及性等因素做充分考量，選擇最有利于患者的藥物。而奧希替尼在一線治療以及整個EGFR突變靶向治療中的深厚“積累”，將是它站穩一線優選方案的重要保證。
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