乳腺癌治療新轉機？雄激素幫了大忙

大家好，我是雄激素，雖然很多人都認為，我是男生特有的激素，但其實這個認知是錯誤的，我也存在于女生的身體里！

我知道，對于女生來講，和我只相差一個字的雌激素是一個愛恨交織的存在：在生長發育的過程中，雌激素就像一個溫柔可愛的“小天使”，幫助女生塑造曼妙的身材，可是雌激素一旦過多，就會搖身一變，成為面目可憎的“惡魔”，助長乳腺癌的發生！

可大家不知道的是，其實我與乳腺癌也關系匪淺。今天我們就來一起聊一聊，雄激素與乳腺癌之間的事兒！

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雄激素和乳腺癌的關系

雄激素治療乳腺癌的歷史可以追溯到20世紀上半葉，但由于當時對乳腺組織中激素受體的了解尚不成熟，雄激素治療乳腺癌的療效被認為是通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸來實現的。通俗點來講，就是人們認為多攝入一些“雄激素”，以“陰陽相克”的方式就可以降低雌激素含量。

隨后，由于服用雄激素藥物后會出現各種副作用，以及有研究稱雄激素可以在芳香化酶的存在下轉化成為雌激素，雄激素療法在抗雌激素內分泌療法問世后被停止使用了。

而近年來，由于內分泌治療藥物存在的耐藥性，科學家們又重新開始研究雄激素與乳腺癌的關系，并且讓人驚喜的是，隨著研究的深入，雄激素與乳腺癌治療之間的帷幕也被一層一層揭開。

雄激素受體——新型抗癌武器

正如雌激素與雌激素受體（ER）相互匹配一樣，人體內也存在著雄激素受體（AR）與雄激素相匹配。

“激素受體”小科普

激素受體是一種位于細胞表面或細胞內的蛋白質分子，可以和激素進行特異性結合，形成激素受體復合物，進而引發細胞發生一系列的生理生化反應。

據發表于《British Journal of Cancer》的一項研究稱[1]，具有雄激素受體（AR）較高水平表達的乳腺癌患者，他們的生存預后相較來說也更好。

這個發現可謂是“一石激起千層浪”，隨后越來越多令人信服的新實驗證據證明了被激活的雄性激素受體（AR）可以抑制原發性雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌，而雄激素則正是雄激素受體（AR）的激活劑。

那么被激活的AR在人體內是如何發生作用的呢？

去年在《Nature Medicine》雜志上發表的一篇名為“The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor–positive breast cancer”的文章揭示了AR抑制ER+乳腺癌的發生機制[2]。

文章中指出，被激活的AR能重新分布乳腺癌細胞中ER刺激的p300酶結合位點，從而阻止ER刺激細胞增殖性擴增。

圖源：攝圖網

簡單來說，如果把p300酶比作一輛汽車，那么雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）則是在車上爭奪駕駛權，如果ER獲勝，汽車就會不限速的行駛導致細胞的無限繁殖演變成癌癥，而只有AR獲勝，汽車才會平穩行駛。

如果AR與雄激素相結合，則就像兩塊互補的拼圖，拼在一起后會被激活而變形成寶劍大殺四方，可以大大增加獲勝概率！

同時，研究還指出，在對 CDK4/6 抑制劑產生耐藥性的情況下，AR激活劑與帕博西尼（CDK4/6激酶抑制劑）聯合使用可以進一步增強抑制癌細胞的效果。

因此雄激素受體在乳腺癌治療中的作用還是十分可觀的！

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雄激素藥物的實際應用

上面我們了解到，雄激素受體的發揮作用的關鍵就是雄激素。 下一位隆重登場的就是一款雄激素受體激活劑——Enobosarm。

不知道覓友們還記不記得，在東京奧運會上，英國短跑選手在藥檢中被查出使用了興奮劑，其使用的藥物就是“奧斯塔琳”（Enobosarm）。

Enobosarm可是一個神奇的藥物，既可以被用作是興奮劑，也是一款能夠治療多種疾病的“老藥”，最重要的是，其作為一款選擇性雄激素受體調節劑可以用來治療乳腺癌！

2022年1月10日，Enobosarm（MK-2866，Ostarine）被FDA授予了雄激素受體（AR）陽性、雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者的潛在治療選擇的快速通道資格。

最新的臨床研究結果顯示[3]，乳腺癌患者接受9mg劑量Enobosarm治療24周的臨床獲益率為32%，18mg劑量Enobosarm 治療24周的臨床獲益率為29%。

并且，對于AR表達水平超過40%的患者來說，使用enobosarm疾病客觀緩解率（ORR）達50%，臨床獲益率（CBR）近80%。且enobosarm 對內分泌治療和使用CDK4/6抑制劑出現進展后的患者仍然有效。對于內分泌治療耐藥的晚期乳腺癌患者而言是一個巨大的驚喜！

但是，細心的小伙伴也會發現，前文中提到雄激素可以轉化成為雌激素，那么在使用Enobosarm后，會不會也發生這種情況，會導致人體內雌激素的含量增加？

不會的！Enobosarm既不會被5a還原酶轉化為雙氫睪酮（這種物質會阻止女性特征的發育），也不會被芳香化酶轉化為雌激素。并且，Enobosarm已被證明能愈合骨骼，因此具有治療抗雌激素引起的骨質疏松癥和預防骨骼相關事件的潛力。總的來說，這是一款臨床與生活當中都十分常用的藥物，其安全性以及劑量的研究都已經比較充分，普及率也非常高。

END

因此，對于ER和AR雙重陽性的乳腺癌患者來說，Enobosarm是可期待的治療選擇。它既可以作為一線治療，也可能作為輔助治療，改善患者的生活質量。

而除了Enobosarm之外，我們也滿懷憧憬，相信未來會有更多的ER激活劑出現，為乳腺癌的治療添光增彩。“山窮水盡疑無路，柳暗花明又一村。”既是ER激活劑出現給乳腺癌治療帶來了新的轉機，也希望覓友們在抗癌治療中不放棄不退縮！

封面圖片來源：攝圖網

責任編輯：乳腺癌互助君

參考資料：

[1] Witzel I, Loibl2 S, Wirtz R, et al. Androgen receptor expression and response to chemotherapyin breast cancer patients treated in the neoadjuvant TECHNO and PREPARE trial. British Journal of Cancer, Nov 15 2019. doi: 10.1038/s41416-019-0630-3.

[2] Hickey T E , Selth L A , Chia K M , et al. The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor–positive breast cancer[J]. Nature Medicine.

[3]https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies.

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