曾幾何時，HER2陽性乳腺癌因為缺少有效的靶向治療藥物，在十幾年前還被認為是預后比較差的分型。如今，隨著藥物的升級和靶向治療的強化，讓更多腫瘤患者看到了未來治愈的希望。

乳腺癌中的黑蝴蝶

根據雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的表達以及人表皮生長因子受體 2（HER2）基因的擴增狀態，乳腺癌被分為多個分子亞型，其中HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌的20%～30%左右。

曾經，在HER2陽性乳腺癌由于缺乏藥物，疾病進程速度快，惡性程度高、更易復發和轉移等特點，被人們視為“洪水猛獸”。

這個治療效果最差的乳腺癌類型，存活超過5年的患者不到30%，因此HER2陽性乳腺癌也被喻為粉紅絲帶上的一只黑蝴蝶。

為挽救腫瘤患者的生命，在這種“無藥可醫”的局勢下，一個三人組的藥物研發團隊歷經種種研發困難，終于，一種可以改善癌癥患者的生活質量，并且延長他們預期壽命的藥物就此誕生了。

赫賽汀帶來的希望

1982 年，研究人員從老鼠的神經母細胞瘤中分離出一種致癌基因，根據這種基因的癌癥種類，將其命名為 neu 基因。

在此后漫長的實驗研究里，研究者將動物實驗逐漸轉移到臨床試驗，終于在1998年藥物誕生了，并獲得了美國FDA批準上市，這個藥物就是赫賽汀（Herceptin）。

這個藥的研發歷程困難重重，有人把研究者其中的艱辛曲折故事還被拍成了電影，叫《Living proof》，電影中“希望創造奇跡”的信念貫穿始終，令人震撼與感動，感興趣的朋友可以去看看。

赫賽汀的出現改變了癌癥的研究和治療。作為美國FDA批準的首個于實體瘤治療的單克隆抗體藥物，赫賽汀對任何分期的HER2陽性乳腺癌的都很友好，只要是HER2陽性，赫賽汀都是首選的標準治療藥物。

該藥物的研究者曾這么評價它：對于更多HER2陽性轉移性乳腺癌患者來說，即便沒有得到治愈，靶向治療也讓她們的生活質量和生存期有了明顯且持久的改善。

復發轉移，赫賽汀的不完美

赫賽汀的研發無疑是成功的，但也有不完美的地方，原因在于赫賽汀是針對 HEＲ2 的人源化單克隆抗體。

有醫學者就指出了，赫賽汀抗治療存在有效率低及大部分初始接受赫賽汀抗治療有效的病人，常產生耐藥的現象，特別是淋巴結陽性（淋巴結轉移）或激素受體陰性（ER和PR陰性）的患者，有超過30%可能會出現復發和轉移。

HER2是一種跨膜受體糖蛋白，具有絡氨酸酶活性，可與血管內皮生長因子家族中的其他成員形成異源二聚體，激活下游信號通路，過表達可促進細胞增殖，對腫瘤的產生及發展具有密切關系，可引發乳腺癌患者免疫缺陷，導致腫瘤復發。

HER2陽性乳腺癌復發的這波操作，或許可以這么理解：

HER2陽性感覺到自己寡不敵眾，于是召喚上它的兄弟姐妹們，決定卷土重來，它們是HEＲ1、HEＲ3、HEＲ4 。

于是乎，HEＲ1 與 HEＲ4 形成了同源二聚體，HEＲ3 與 HEＲ2 形成了異源二聚體，它們通過中間人，也就是信號轉導通路（絲分裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、磷脂酰肌 醇 3 － 激酶( PI3K) 、蛋白激酶 C( PKC) ），通過影響這些細胞生長和增殖分化，實現自我激活（癌細胞快速增值）的目的。

可以總結：正因為赫賽汀是單一的治療藥物，所以HER2這個聰明狡猾的家伙才會鉆了空子。

靶向藥物的后起之秀

HER2在這場“決斗”中找了幫手，赫賽汀自然也不能示弱，于是重新研究策略，并叫上它的朋友們：拉帕替尼（Lapatinib）、帕妥珠單抗（Pertuzumab）、吡咯替尼（Pyrotinib）、赫賽汀 DM1 偶聯物（TDM1）以及DS-8201，開始新一輪的決斗。

果然，在新一輪的決斗中，赫賽汀團隊強強聯手，尤其是使用雙靶向治療（赫賽汀+帕妥珠單抗）這個必殺技，讓患者的復發和死亡概率大幅下降了25%左右，并且沒有顯著增加嚴重毒副作用。

2020年1月21日，T-DM1（ADC藥物）在國內正式上市，該藥物能靶向精確制導，直達特異的腫瘤細胞表面，在發揮抗體功能的同時，小分子毒性藥物也進入到腫瘤細胞內，精準并高效地殺傷腫瘤細胞。

DS-8201，也屬于ADC型藥物類型，DS-8201在既往多種HER2藥物（包括赫賽汀、帕特捷、T-DM1等）失敗后的乳癌仍能產生近60%的超高有效率，是未來極具希望的“HER2保底藥物”，這是目前任何一個HER2靶藥無法實現的。

如果說，赫賽汀的問世改變了HER2陽性乳腺癌的治療預后，那么這些“后起之秀”的出現則進一步大幅提升了新輔助治療的效果。

靶向治療是把雙刃劍

新的靶向治療藥物給患者帶來了更多的治愈和生存希望，但靶向治療也不是全能型選手。

在靶向治療期間癌細胞有時候會對靶向藥物產生藥效免疫，最常見的結果就是發生心臟毒性和呼吸系統的問題。

抗HER2藥物如赫賽汀，它能夠增加心臟毒性的風險，特別是與化療（如蒽環類藥物）聯合時，如果在治療期間出現藥物心臟毒性，治療方法為立即停用對心臟有毒性或潛在毒性的藥物，限制水鈉的攝入量。

還可以服用心臟保護劑，包括輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、維生素C和維生素E等，不過關于服藥細節，還需要聽從主治醫生的建議。

當然，最好的處理手段還是在治療前，通過排除心血管高危人群，避免有協同藥物的聯合應用，評估肺部不良反應發生風險，及早規避風險。

靶向藥從“貴族”到“平民”

說回到赫賽汀的這些“隊友們”，其實個個都身價不菲，不過，當2020年鐘聲敲響的那一刻，國家把它們劃進了醫保名單，它們已不再是高攀不起的“貴族”。

• 帕托珠單抗在未進入醫保前價格為18800元/支，進入醫保后，醫保前定價為4955元，降幅達到74%，早期輔助、新輔助患者醫保報銷后只需自費1000元左右。
• 奧拉帕利未進入醫保前的市場價格是24790元/盒，而正式實施新版醫保后，奧拉帕利全國統一價格直接降為9464元/盒。
• 赫賽汀在同樣在今年醫保目錄里續約成功，價格更是由原先的7600元／支，降為5500／支元。
• 國產明星抗癌藥吡咯替尼，從160mg×28/瓶的價格由9960/盒降為4093.6元/盒，80mg×14/瓶價格降為1204元/盒，成功入圍成為本年度國產良心抗癌藥物。

從名單來看，雖然今年拉帕替尼的醫保續約失敗了，但吡咯替尼卻成功入圍醫保，而吡咯替尼是目前唯一可以報銷的口服抗HER2藥物，也算給晚期HER2陽性乳腺癌患者帶來了福音。

自發現HER2基因到研發第一個有效藥物再到今天的多種藥物可選，加上靶向藥納入國內醫保等這些醫療舉措，不僅給我們乳腺癌患者帶來了生命的希望，更是大大地降低了經濟負擔。

人人用得起抗癌藥物，想必這一次“黑蝴蝶”真的要怕了。

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本