2000年Robert A. Weinberg教授和Douglas Hanahan教授在《CELL》雜志上發表了“Hallmarks of Cancer”第一版，該文章的發表成為《CELL》雜志史上被引用最多的文章之一，引起強烈反響，成為腫瘤領域中的經典之作。

2011年同樣在《CELL》雜志發表“Hallmarks of Cancer”第二版，題目為：“Hallmarks of cancer：next generation”，在第一版的基礎上進行了更新。2022年1月在《Cancer Discovery》雜志上更新了“Hallmarks of Cancer”第三版“Hallmarks of Cancer：New Dimentions”，闡述了癌癥的發生、發展機制。

《醫師報》特邀哈爾濱醫科大學附屬第二醫院楊宇教授為讀者解讀22年癌癥認識演進史——癌癥的特征。

第一版：“Hallmarks of Cancer”

Weinberg和Hanahan教授在第一版綜述中提出了腫瘤細胞的6個獲得性特征，分別為持續的增殖信號、逃避生長抑制、抵抗細胞死亡、無限復制、血管新生和侵襲轉移。

1.激活增殖

正常細胞的生長需要生長信號的刺激來控制細胞周期的進程，并且在細胞分裂和死亡之間保持一種精確的動態平衡。大部分始動信號是由胞外的生長因子和跨膜受體酪氨酸激酶介導的，而癌細胞最根本的特點就是他自控的增殖能力。癌細胞激活增殖的機制主要有三個：體細胞突變激活下游通路，下調增殖的負反饋失靈，以及增殖信號過強引起的衰老。

2.逃避抑制

迄今為止已經發現了多個限制細胞生長和增殖的抑癌基因，其中最典型的兩個是Rb和P53，它們作為中央控制節點，調節細胞的增殖或者凋亡程序。而Rb、P53功能異常則會導致腫瘤細胞逃避生長抑制。此外腫瘤細胞還通過減弱接觸抑制以及破壞TGF-β通路來逃避生長抑制。

在體外培養的正常細胞當中，貼壁生長的細胞一旦相互接觸，產生單層融合細胞，就會抑制增殖并停止生長，這種現象被稱為接觸抑制。近年來的研究顯示，腫瘤細胞規避接觸抑制的內在機制可能與抑癌基因NF2和LKB1有關。

3.抵抗死亡

腫瘤細胞獲得性抑制凋亡使得癌癥發生抵抗細胞死亡特征。細胞凋亡的中樞效應器是Caspase系統。凋亡主要有兩條獨立的途徑，一條是通過死亡受體介導的外源途徑，另外一條是線粒體細胞色素C的內源途徑。有研究者提出凋亡是抗癌的屏障，但是腫瘤細胞能夠通過各種不同的途徑來抑制凋亡，其中最常見的機制是抑癌基因P53的突變。

4.無限復制

癌細胞要形成肉眼可見的腫瘤，需要具備無限增殖的潛能。端粒和端粒酶控制著無限復制的關鍵技能，在腫瘤細胞的無限復制方面，端粒就像有絲分裂，始終是細胞壽命的度量衡。端粒酶延遲激活能夠影響細胞無限復制的能力，在腫瘤初期，癌細胞不具備高表達端粒酶的能力，因此經常發生端粒末端轉移酶缺失的危象，而短暫的端粒缺失，能夠加快細胞惡變的進程。

5.血管新生

腫瘤的惡性增長和轉移依賴于血管新生。腫瘤血管生成過程當中涉及了促血管生成因子與抗血管生成因子之間的調節失衡。在這一過程當中，以VEGF和EGF為代表的促血管生成因子分泌增加，以TSP-1為代表的抗血管生成因子相應的減少。

6.侵襲轉移

大部分腫瘤患者死亡的原因都是遠端轉移。在腫瘤發生發展的過程當中，或早或晚原發腫瘤都會逐漸侵犯鄰近組織，通過血道或淋巴道到達遠端組織器官，形成新的轉移灶。鈣離子依賴的細胞黏附素、細胞黏附分子、整合素和蛋白酶在侵襲轉移中發揮重要作用。

第二版：“Hallmarks of cancer：next generation”

十年后，在第一版癌癥的六個特征基礎上，提出了4個新的特點，擴大了這些概念的范圍。這四個新出現的功能分別是：基因突變、促瘤炎癥、能量異常、免疫逃逸。其中基因突變和促瘤炎癥又稱為促炎特征，在這兩個促炎特征當中，最為重要的就是癌細胞的基因組不穩定性和突變。

1.基因組的不穩定和突變

正常情況下細胞的自然突變率保持較低的水平，機體能夠通過免疫監視、DNA修復等機制維持基因組的穩定性，但是大部分癌細胞都伴隨基因組不穩定，比如染色體缺失、重復、重排、倒位、異位等現象，在這些過程當中會涉及到大量的基因突變，導致癌細胞產生相應的獲得性特征。其中P53突變和端粒DNA缺失是誘導基因組不穩定的重要原因。

2.促進腫瘤的炎癥

過去人們認為炎癥作為機體免疫防御的第一道防線，應該是抵抗腫瘤發生的，正常機體能夠通過免疫應答和炎癥反應來清除腫瘤細胞，而近年來隨著研究的深入，我們發現炎癥還能夠釋放一系列生物活性分子，促進腫瘤的演化進展。炎癥能夠誘導腫瘤細胞的激活增殖，逃避抑制，抵抗死亡、無限復制、血管新生以及侵襲轉移。

3.能量代謝異常

細胞的能量主要來源于糖代謝，糖代謝有兩種途徑，氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳動物在有氧條件下糖酵解被抑制，主要利用的是有氧呼吸。經過長期的研究發現，腫瘤細胞在惡性增殖的過程當中，能量代謝發生了改變，這可能是癌細胞為了適應增殖分化的能量需要而發生的代謝重構。

4.免疫逃逸

人體的正常免疫系統具有免疫防御、免疫自穩和免疫監視的功能，雖然機體通過免疫應答能夠產生抗腫瘤效應，但是仍然有癌細胞在體內肆虐生長，甚至導致宿主死亡。這說明癌細胞在長期的進化過程當中，能夠逃避宿主免疫系統的攻擊，或者是通過某種機制使機體不能夠產生有效的抗腫瘤免疫應答。在腫瘤細胞發生免疫逃逸的過程當中，免疫編輯和免疫抑制起到了重要的作用。

第三版：“Hallmarks of Cancer：New Dimentions”

十一年后，在10個癌癥特征的基礎上，又增加了4個新特征，分別為：解鎖表觀可塑性；非突變表觀遺傳重編程；多態微生物組；衰老細胞。

1. 解鎖表觀可塑性

細胞在經歷發育、形成和確定組織結構的器官發生過程中，以維持穩態功能為目的通常都伴有終末分化。細胞分化的最終結果在大多數情況下表現為抑制增殖，同時也構成了一道腫瘤必要的持續增殖能力的有力阻斷屏障。越來越多的證據表明，解鎖表型可塑性的正常限制能力從而讓細胞逃避終末分化狀態，是癌癥發病機制的關鍵組成部分。這種表型可塑性可以有幾種表現。

第一，一個正常細胞已經沿著近乎完全分化狀態的方向前進，新生的腫瘤細胞可能以去分化的形式，讓這個正常細胞回到祖細胞樣細胞狀態從而逆轉其正常進程。

第二，有些腫瘤細胞起源于祖細胞，本該遵循正常細胞的終末分化路徑，但腫瘤細胞可能以阻斷分化的形式來使自身維持在部分分化的祖細胞樣狀態。

第三，轉分化可能在腫瘤發生中起作用，細胞從一個分化方向轉換到另一個完全不同的發育路徑上，從而獲得與其正常起源預先設定不盡相同的組織特異性性狀。

2. 非突變表觀遺傳重編程

基因表達的非突變表觀遺傳調控的概念已經在胚胎發育、分化和器官發生過程中得到了很好的體現。越來越多的證據支持類似的表觀遺傳改變在腫瘤發展和惡性進展中具有成為表型的能力。這些證據支持非突變表觀遺傳重編程被認為是一種真正的不同于基因組DNA不穩定性和突變的表型特征。

值得注意的是，非突變性的表觀遺傳重編程將被證明是全面參與促成表型可塑性的臨時新標志，特別是成為動態轉錄組異質性的驅動力，這種異質性在惡性腫瘤微環境中被越來越多地證明。

單細胞多組學分析技術的發展，將闡明突變驅動與非突變性表觀遺傳調控在惡性進展和轉移期間對腫瘤演變的貢獻和相互作用。

3. 多態微生物組

隨著二代測序技術及生物信息學的發展，人們越來越認識到，微生物組對人類健康和疾病發展有著深遠的影響。在癌癥研究中，有越來越多強有力的證據表明，人群中個體之間微生物組的多態性變異可能對癌癥表型有著重大影響。在人體及小鼠腫瘤模型的關聯分析研究中，揭示了特定的微生物（包括但不限于細菌）對腫瘤的發展、惡性進展和對治療的反應有著積極或負面的影響。

4. 衰老細胞

細胞衰老是一種典型的不可逆抗增殖機制，是一種組織穩態保護方式，表面上作為程序性細胞死亡的補充機制，在適當的時機使患病的、功能失調的或非必要的細胞失活。細胞衰老可以由多種條件誘導產生，包括微環境壓力（如營養剝奪和DNA 損傷）、細胞器和細胞結構損傷以及細胞信號網絡失衡。

長期以來，細胞衰老被認為是一種預防腫瘤的保護機制，因此想誘導腫瘤細胞進入衰老。誘導衰老的因素多與惡性腫瘤也相關，異常增生會導致DNA損傷，這種由信號過度激活引起的衰老被稱之為—致癌基因相關衰老，而由化療和放射治療引起的細胞和基因組損傷導致的衰老稱之為治療相關衰老。

既往研究表明衰老在限制腫瘤惡性進展方面具有正向保護作用，然而越來越多的證據提示，在某些情況下，衰老細胞也以不同方式刺激腫瘤的發生與發展。

專家簡介

楊 宇 教授 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院

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