在女性生殖系統惡性腫瘤中，宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌是最常見的三類。前兩者因為臨床癥狀易被察覺，早期診斷和治療患者比例較高，更為大眾所熟知。卵巢癌發病率雖然居于第三位，但死亡率高。

資料顯示，我國每年約有5.2萬名女性被診斷為卵巢癌，死亡2.2萬人。由于發病部位隱秘、癥狀不易顯露等原因，早期診斷率低，大多數患者初治時即為晚期。卵巢癌的藥物治療從上世紀60年代的烷化劑到70~80年代的鉑類,再到90年代的紫杉醇，再到近年的靶向藥物和免疫治療全面開花，不斷發展。

卵巢癌的藥物治療又有哪些新的進展，《醫師報》特邀哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院馬榮教授從卵巢癌化療、一線維持治療、復發維持和治療三個方面介紹2022ASCO年會上卵巢癌治療的“明日之星”。

化療方面

1、魯索利替尼一線新輔助及IDS術后治療晚期上皮性卵巢癌的Ⅰ/Ⅱ期研究。

白細胞介素-6/JAK/STAT3軸通過增加腫瘤干細胞樣細胞（CSC）的生存導致化療耐藥，魯索利替尼是一種選擇性激酶抑制劑，抑制JAK1和JAK2，通過阻斷JAK信號轉導及STAT通路而發揮作用。NACT入組患者通過組織學診斷和腹腔鏡活檢，病理學符合卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌，并隨機分為兩組，對照組實行三個周期的P+C（紫杉醇+卡鉑）方案，實驗組實行三個周期的P+C+RUX（紫杉醇+卡鉑+魯索利替尼）方案。

在P+C方案的42例患者中，有3例為BRCA突變型，P+C+RUX方案的105例有17例為BRCA突變型。研究到達終點，魯索利替尼耐受性良好，其中對照組PFS=11.6月，實驗組PFS=14.6月，實驗組較對照組延長了患者的PFS。但是3~4級血液學不良反應發生率較高，實驗組中3~4級貧血達到64.2%，3~4級中性粒細胞減少達到52.6%。魯索利替尼對卵巢癌的治療有一定的價值。

2、貝伐單抗聯合一線化療改善晚期卵巢透明細胞癌患者生存結局：一項多中心回顧性分析

入組2008-2018年在日本8家機構接受治療的Ⅲ/Ⅳ期OCCC患者，比較接受Bev治療的患者與Bev在日本獲批前治療患者的PFS和OS。入組Bev-患者102例，Bev+患者43例。其中Bev-組中Ⅲ期患者占比87%，Bev+組中Ⅲ期患者占比74%。

研究結果顯示，Bev+組PFS=29.7月，OS=51.4月，Bev-組PFS=12.5月，OS=34.7月，實驗組PFS、OS均好于對照組。其中ⅢA-B期的患者獲益尤其顯著，腹水少患者療效優于腹水多患者。對于化療不敏感的腫瘤，聯合貝伐單抗可以改善患者生存，但是R0切除仍是改善患者生存期的最關鍵因素。

一線維持治療

1、ATHENA-MONO:盧卡帕利用于卵巢癌一線維持治療Ⅲ期臨床試驗

該實驗入組要求新診斷的Ⅲ~Ⅳ期高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌，完成了一線含鉑雙藥化療，接受了細胞減滅術，達到CR/PR。ECGO/PS評分0或1，既往未接受除一線含鉑方案治療外的其他維持治療。

將患者隨機分為四組比例4:4:1:1。A組（n=400）接受盧卡帕利+納武利尤單抗治療，B組（n=400）接受盧卡帕利+安慰劑治療，C組（n=100）接受安慰劑+納武利尤單抗治療，D組（n=100）接受安慰劑+安慰劑治療。

治療24個月或直到影像學進展，毒性不耐受或其他原因停藥。本次分析了B組和D組。ATHENA研究規定化療期間聯合使用貝伐單抗的患者可以入組進行轉換維持，亞組分析顯示共有20%的患者僅在化療階段使用貝伐，這一部分患者的療效分析顯示，轉換維持并不影響患者的PFS，提示了在化療階段使用貝伐單抗，后續PARPi單藥維持治療的可能性。

研究結果顯示在ITT人群中，使用盧卡帕利PFS中位值為20.2，使用安慰劑PFS中位值為9.2。在HRD人群中使用盧卡帕利PFS中位值為28.7，使用安慰劑PFS中位值為11.3。

進行探索性亞組分析，無論BRCA突變或HRD狀態如何，盧卡帕利與安慰劑相比均顯示獲益。安全性匯總顯示與既往研究一致。ATHENA-MONO結論顯示無論HRD狀態，盧卡帕利一線維持治療均改善卵巢癌患者的PFS，盧卡帕利可以進一步縮小PR患者的殘留腫瘤病灶。

2、PRIME研究亞組分析：一線含鉑化療緩解狀態CR vs PR

2018年6月29日~2019年11月11日，384名患者隨機接受尼拉帕利或安慰劑治療。入組要求FIGO Ⅲ~Ⅳ期高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌，完成了一線含鉑雙藥化療，接受了細胞減滅術，達到CR/PR。將患者2:1隨機化分為兩組。384名隨機患者中，315例為CR，69例為PR，在每個緩解亞組中，兩組基線特征相似。

在CR亞組中，尼拉帕利中位PFS=29.4個月，顯著長于安慰劑組的8.3個月。在PR亞組中，尼拉帕利中位PFS=19.3個月，顯著長于安慰劑組的8.3個月。安全性分析顯示，對于接受尼拉帕利治療的患者，37.7%的CR患者和53.5%的PR患者報告了因治療期間出現不良事件導致的劑量降低。5.7%的CR患者和11.6%的PR患者報告了因TEAE導致的治療終止。兩個尼拉帕利組中≥3級的TEAE的發生率相似。

PRIME研究亞組分析得出結論，針對新診斷的晚期卵巢癌患者，一線含鉑化療后CR或PR患者尼拉帕利均比安慰劑顯著延長了PFS。CR患者的中位PFS長于PR患者，但PR亞組樣本量較小，需進一步探索。安全性與之前的臨床試驗一致，未發現新的安全性信號。

復發和維持治療

1、PARPi 之后PARPi : OREO探索性分析

納入標準：PSR OC，既往接受過PARPi維持治療，并對其最近的含鉑化療（PBC）產生應答。患者入組分為BRCAm和非BRCAm兩個隊列，并隨機接受奧拉帕利維持治療或安慰劑治療，直至疾病進展或不能耐受的毒性。主要終點為研究患者的PFS。

結果顯示，PFS亞組分析奧拉帕利效應一致，亞組之間未觀察到顯著相互作用。CA125是否超過35、是否存在轉移灶是患者預后的最重要預測因素，明顯影響PFS。在至少有6個月隨訪期的181例可評價患者中，CA125水平、內臟病變和奧拉帕利維持治療是晚復發的獨立預測因素。PARPi后進展化療后PARPi單藥臨床獲益有限。聯合用藥值得進一步探索。

2、選擇性糖皮質激素受體調節劑Relacorilant+白蛋白結合型紫杉醇治療鉑耐藥復發OCⅡ期研究

幾乎所有的復發性卵巢癌都會出現鉑耐藥，皮質醇通過抑制細胞毒藥物介導的凋亡途徑來促進化療耐藥。皮質醇通過與糖皮質激素受體（GR）結合發揮作用，GR在卵巢癌細胞中大量表達，且高表達與不良預后相關。Relacorilant與GR結合，抑制糖皮質醇的抗凋亡作用，并提高細胞毒藥物的療效。

將入組患者隨機分為三組，間歇性Relacorilant+白蛋白結合型紫杉醇、持續性Relacorilant+白蛋白結合型紫杉醇、對照組（白蛋白結合型紫杉醇）。所有接受Relacorilant治療的患者預防性接受G-CSF，以降低發生中性粒細胞減少癥的風險，對照組中46.7%的患者也接受了G-CSF。

結果表明，間歇性應用Relacorilant+白蛋白結合型紫杉醇可以提高全人群PFS、OS。雖 然ORR相似，但是DoR在間歇治療組中有顯著改善。在間歇治療組中，27%的患者在24個月時仍存活，對照組僅為14%。調節皮質醇是一種有前景的新型腫瘤治療方法，這是首個使用Relacorilant+白蛋白結合型紫杉醇治療鉑耐藥/難治性卵巢癌、原發性腹膜癌和輸卵管癌的隨機、對照、Ⅱ期研究。

本研究患者先前接受了多線治療（最多4次化療），間歇性治療組仍觀察到Relacorilant+白蛋白結合型紫杉醇治療有顯著獲益，Ⅲ期研究也計劃于2022年開展。

馬榮教授總結

1) IL-6/JAK/STAT3通路可能對卵巢癌的治療有一定的價值，JAK1/2抑制劑取得初步研究成果，但不良反應較高，前景一般。

2) R0切除仍然是影響透明細胞癌患者預后的最關鍵因素，該類腫瘤對化療不敏感，聯合貝伐單抗可以改善患者生存，對于化療不敏感的腫瘤，貝伐單抗的作用更大。

3) ATHENA-MONO結論顯示無論HRD狀態，盧卡帕利一線維持治療均改善卵巢癌患者的PFS。

4) 尼拉帕利一線維持CR/PR患者均有PFS獲益，CR療效更優，R0手術是卵巢癌預后的重要影響因素。PR患者殘余病灶可經尼拉帕利維持治療進一步縮小。

5) PARPi 之后 PARPi OV38中基線CA125、轉移病灶與預后相關，PARPi后進展化療后PARPi單藥臨床獲益有限，聯合用藥療效值得進一步探索。

6) 糖皮質激素受體調節劑聯合白蛋白紫杉醇對鉑耐藥復發PFS有一定程度的改善。

專家簡介

馬榮 教授 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

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