2023 WCLC | 預測免疫檢查點抑制劑治療反應的新型標志物

研究背景

免疫檢查點抑制劑（ICIs）對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者療效顯著。盡管免疫治療在腫瘤治療中是革命性的進展，但治療反應因人而異。鑒于基因組變異是疾病易感性和藥物反應的基礎，有理由相信，鑒定對免疫治療反應的基因組預測因子有助于臨床醫生識別可能對治療產生反應的患者。因此，我們開展了一項開創性的藥物基因組學全基因組關聯研究 （GWAS），以揭示亞洲晚期NSCLC 患者隊列中預測免疫治療反應的新基因組特征。

研究方法

本研究納入了2013年10月至2022年3月期間，新加坡國立大學癌癥研究所和陳篤生醫院接受ICI治療的晚期NSCLC患者。有應答者為經ICI治療后達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病持續穩定（SD） ≥24周的患者，而無應答者（NR）是指在ICI治療期間疾病進展或SD<24周的患者。在Infinium Global Screening Array（700K 標記）上對患者進行基因分型。通過邏輯回歸進行遺傳關聯分析。使用NHGRI-EBI GWAS多重檢驗閾值P < 1×10-5來識別潛在的全基因組關聯。

研究結果

本研究共入組100例患者，76例（76%）患者對治療有反應，而24例（24%）對治療沒有反應，中位年齡為64歲。一半患者（50%）接受ICI單藥治療，另一半接受化療及免疫聯合治療，1例患者接受納武利尤單抗-伊匹木單抗聯合治療。大多數患者為男性（78%）、中國人（76%）、吸煙者（69%）、ECOG評分0-1（87.2%）、腺癌（80%）。66%的患者在一線治療中接受了免疫治療。28%的患者PD-L1表達較高（PD-L1 TPS ≥ 50%），30%的患者PD-L1 TPS為1-49%。最常用的免疫治療藥物是帕博利珠單抗 （75%）、阿替利珠單抗（12%）和納武利尤單抗 （7%）。

中位隨訪時間為17.2個月。應答者的中位無進展生存期和總生存期相比于無應答者更長，分別為16.0 vs 2.7個月（p<0.0001）和53.4 vs 6.5個月（p<0.0001）。GWAS 發現了7個新的遺傳生物標志物，與ICI治療反應具有關聯：BMP6rs267807 [ P=1.80E-06，OR （95% CI）=30.75 （3.18-297.51）]，IGFBP7-AS1rs6828212 [ P=9.36E-07，OR （95%CI）=33.46 （3.23-347.08）]，IGFBP7-AS1rs4516785 [ P=1.14E-06，OR （95%CI）=24.07 （2.96- 195.70）]，IGFBP7-AS1rs10033422 [ P=1.34E-06，OR （95%CI）=32.96 （3.16-343.61）]，LINC02468rs10841449 [ P=1.51E-06，OR （95%CI）=0.11（0.04-0.33） ]，LINC02751rs1872285 [ P=3.34E-06，OR （95%CI）=0.14（0.05-0.38）]和LDLRAD4rs16940509 [ P=4.25E-06，OR （95%CI）=0.16（0.06-0.39）]。

研究結論

這項GWAS藥物基因組學研究發現了與晚期NSCLC患者對ICI治療反應相關的4個基因中的7個新變體。目前正在獨立患者隊列中驗證這些獨特基因簽名，一旦確認，可能成為預測晚期NSCLC患者對ICI治療反應的有價值的標志物。

參考文獻：

Y. Huang, et al. Genomic Variants Associated with Response to Immune Checkpoint Inhibitors Amongst Asian Patients with Advanced NSCLC. WCLC 2023 P2.05-05.