奧希替尼耐藥后可以聯合MET靶向藥，如果聯合靶向治療也耐藥呢？可以考慮埃萬妥單抗！

對于存在驅動基因突變的非小細胞肺癌來說，靶向治療的機會和獲益時間長短至關重要，我們國家有50%的非小細胞肺腺癌存在EGFR基因突變，但是盡管靶向藥很多，但是耐藥一直是一個老大難的問題。對于EGFR靶向藥耐藥，有5%-22%的患者是因為MET基因擴增導致的耐藥，對于這種耐藥一般是需要將EGFR和MET靶向藥聯合使用，但是即便是同時用兩種靶向藥也會出現耐藥，比如MET基因的D1228N突變，這就影響了MET靶點的靶向藥的治療效果，D1228N也稱之為獲得性雙重耐藥的機制，這種情況下怎么辦？目前還沒有標準治療方法，但是被稱之為第四代靶向藥的埃萬妥單抗也許可以在未來填補這一角色。

埃萬妥單抗是一種完全人源化的雙特異性單克隆抗體，能夠同時與EGFR和MET結合，進而抑制相關的信號通路。2021年5月美國FDA批準這款藥物用于治療EGFR基因20外顯子插入突變的患者，下面是一個治療案例，患者同時具有EGFR和MET的基因突變，在經過多次治療和耐藥之后（鉑類化療、EGFR靶向藥、EGFR和MET雙靶向藥聯合治療），通過埃萬妥單抗獲得了持久的緩解。

研究的刊例示意圖

一、白衣俠士埃萬妥單抗，展現奇效

這是一名47歲的女性無吸煙史的病人，她具有肺癌家族史。在經歷了幾個月的呼吸困難、干咳以及疑似肺炎的抗生素治療失敗后，最后在醫院確診為肺癌。影像學檢查顯示左肺下葉有一個2.5厘米的結節。2015年末對這個結節進行了活檢，病理結果顯示為肺腺癌，同時為EGFR基因19號外顯子缺失突變，進一步的檢查明確為IIIB期。

下圖是患者的整體治療路徑，首先是第一代靶向藥厄洛替尼，3個月后的PET-CT顯示出良好的治療應答，于是開始了左下肺葉切除術和縱膈淋巴結清掃術，不幸的是淋巴結病理顯示有殘留的癌細胞，手術之后接受了4個周期的順鉑聯合培美曲塞的鞏固化療，隨后對左肺和縱膈進行了放射治療，又吃了1年的厄洛替尼。

患者屢敗屢戰的治療過程

吃完厄洛替尼后的13個月沒有任何復發跡象，不幸的是13個月后她開始咳嗽，影像學檢查發現了病情復發。縱膈淋巴結腫大并有胸腔積液，不過胸腔積液沒有找出來基因突變。一個月之后她出現了頭痛，腦部核磁檢查顯示為腦轉移。這個時候她開始使用第三代靶向藥奧希替尼，病灶縮小達到了30%以上（部分緩解）。但是13個月之后病情再次進展，她出現背痛、脊柱核磁檢查顯示胸椎附近有可疑的軟組織病灶，PET-CT證實腫瘤已經轉移至左肺胸膜、左腋窩、左鎖骨、主動脈旁、右內乳和淋巴結。不過這次的基因檢測發現存在MET基因擴增，因此她開始使用克唑替尼聯合奧希替尼。不過這種組合治療她出現了嚴重的腹瀉和疲勞，4個月之后克唑替尼換成了卡馬替尼，如此的藥物組合她的病情穩定了9個月時間。

當這個患者再次出現呼吸困難的時候，PET-CT顯示總體病情再次進展，重新進行基因檢測發現MET基因D1228、Y1230突變，于是患者將MET的靶向藥卡馬替尼換成了卡博替尼，但是由于嚴重的腹瀉，卡博替尼聯合奧希替尼用了一個月就停藥了。

來源：攝影網

由于這個時候的治療選擇很有限，她不得已選擇了EGFR和MET的靶向藥埃萬妥單抗，由于保險機構批準這個藥物的時間延誤，用這個藥之前她接受了一個周期的卡鉑聯合培美曲塞的治療。結果是幸運的，她使用埃萬妥單抗效果很好，截止目前已經治療了14個月時間了，沒有任何證據表明腫瘤已經復發。

埃萬妥單抗治療前后的檢查結果

二、給我們的啟發是？

當然我們癌度這篇文章寫這些內容，是希望這個治療案例可以給到大家嚴格的參考，但是需要提醒您的是不要將比較好的藥物一開始就用上了。如果這個患者一開始MET擴增就用埃萬妥單抗會怎么樣？也會耐藥，而且估計現在已經是手忙腳亂中。

如果說成功地跨越5年，甚至是更長的時間。這需要每一個藥的獲益盡量長一些，然后再長一些。而不是說咱們能找到什么新的藥物，一開始就用上了。如果新的藥物最開始就用了，后面耐藥后咱們就沒牌可打了。當然這個案例給到大家的其他啟發是如果沒有治療線索就測序基因，如果MET的那些耐藥突變位點，卡博替尼聯合EGFR靶向藥不能用，您還有一個選擇，就是埃萬妥單抗，盡管這款藥還沒獲得批準，但是可以通過海外購藥的途徑獲得該藥，以爭取積極治療。

關注癌度，了解最新的腫瘤診療信息！

參考文獻：

L. Schmalz, et al., Durable Response to Amivantamab in Treatment Refractory NSCLC Harboring EGFR and Complex MET Mutations: A Case Report, Lung Cancer (2023).

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本